国自然热点剖析 | 平平无奇的「脂代谢」，却一直发光发热

作为近年来新兴的研究热点，脂代谢相关的高分文献如井喷般涌现，已成为国自然新宠！今天小仲就跟大家聊聊脂代谢，虽然不能帮减肥，但是能教你怎么申请课题，怎么发文章！

脂质是一类具有高碳水化合物和高能量含量的生物分子，包括脂肪酸、甘油三酯、磷脂等，不仅构成生物膜的结构基础，且具有信号分子和能量来源的功能。脂代谢是指在生物体内，脂质的合成、降解和调节过程，在机体中起着多种重要的生理功能。脂代谢在各种疾病，尤其是肿瘤、肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病、神经退行性疾病和肝病的代谢功能障碍中发挥重要作用。

  从脂质的研究方法来看，目前已经建立的脂质分析方法较多。主要有薄层色谱（thin-layer chromatography，TLC）法、气相色谱质谱联用（gas chromatography-mass spectrometer，GC-MS）法、电喷雾电离质谱（electrospray ionizationmass spectrometry，ESI-MS）法、基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱(matrix assisted laser desorp-Uon /ionization-time of flight mass spectrometry，MALDITOF-MS)法和核磁共振(nucIearmagnetic resonance，NMR)法等。

相关文献

Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy

Nature （IF：69.504）

糖尿病是一系列代谢功能障碍损害多器官系统的疾病，包括肝脏、肾脏和周围神经。虽然这些合并症的发病和进展与胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常有关，但异常的非必需氨基酸(NEAA)代谢也有助于糖尿病的发病机制。丝氨酸和甘氨酸是密切相关的NEAA，其水平在代谢综合征患者中持续降低，但这种代谢型的机制驱动因素和下游后果尚不清楚。低系统性丝氨酸和甘氨酸也成为黄斑和周围神经疾病的标志，与视力受损和周围神经病变相关。本研究证明了异常的丝氨酸稳态驱动糖尿病小鼠的丝氨酸和甘氨酸缺乏，可以通过量化丝氨酸摄取和处理的丝氨酸耐量试验来诊断。通过限制饮食中的丝氨酸或甘氨酸以及高脂肪摄入来模拟年轻小鼠的这些代谢改变，可以显著加速小纤维神经病变的发生，同时减少肥胖。通过膳食补充使丝氨酸正常化以及用肉豆蔻素缓解血脂异常都能减轻糖尿病小鼠的神经病变，将丝氨酸相关的周围神经病变与鞘脂代谢联系起来。这些发现确定全身性丝氨酸缺乏和血脂异常是周围神经病变的新危险因素，可能被用于治疗。

Targeting DGAT1  Ameliorates Gliobastoma by Increasing Fat Catabolism and Oxidative Stress

Cell Metab. (IF:31.373)

胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命的脑肿瘤，它需要大量的游离脂肪酸(FAs)来促进细胞生长。但这种癌症是如何避免脂肪毒性的还不得而知本研究发现GBM上调二酰基甘油酰基转移酶1 (DGAT1)，将多余的FAs储存到甘油三酯和脂滴中。抑制DGAT1破坏脂质稳态，导致过多的FAs进入线粒体氧化，导致高水平活性氧(ROS)的产生、线粒体损伤、细胞色素c释放和细胞凋亡。添加N-乙酰半胱氨酸或抑制FA进入线粒体可减少ROS和DGAT1抑制引起的细胞死亡。我们在异种移植模型中发现，靶向DGAT1可阻断脂滴形成，诱导肿瘤细胞凋亡，并显著抑制GBM生长。总之，本研究表明，DGAT1上调可以保护GBM免受氧化损伤，并通过促进多余FAs的储存来维持脂质稳态。靶向DGAT1可能是治疗GBM的有希望的方法。

PTPRO represses colorectal cancer tumorigenesis and progression by reprogramming fatty acid metabolism

Cancer Commun(Lond) (IF:15.283)

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)的异常表达已被报道为癌症的一个重要原因。PTPRO作为PTPs的一员，已被发现在多种癌症中发挥肿瘤抑制作用，但其在结直肠癌(colorectal cancer, CRC)中的作用仍有待阐明。本研究旨在探讨PTPRO在CRC发生和发展中的作用和机制。研究通过体外、体内观察PTPRO对结直肠癌细胞生长、肝转移的影响及不同脂质代谢酶的表达规律。分子和生物学实验揭示了脂肪生成和脂肪酸β-氧化失调的基本机制。研究发现与原发癌相比，PTPRO在结直肠癌肝转移中表达明显下调，且这种下调与结直肠癌患者预后不良有关。PTPRO沉默可显著促进细胞生长和肝转移。与PTPRO野生型小鼠相比，在偶氮甲烷和葡聚糖硫酸钠的作用下，PTPRO基因敲除小鼠的肿瘤发生率更高，肿瘤负荷更大。基因集富集分析显示，PTPRO下调与脂肪酸代谢途径显著相关。阻断脂肪酸合成可消除PTPRO沉默对细胞生长和肝转移的影响。进一步的实验表明，PTPRO沉默诱导AKT-mTOR信号轴的激活，从而增强甾醇调节元件结合蛋白1 (SREBP1)及其靶脂肪生成酶乙酰辅酶a羧化酶α (ACC1)的表达，从而促进新生脂肪生成。此外，PTPRO衰减通过激活p38/胞外信号调节激酶(ERK)丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，抑制过氧化物酶体增殖物活化受体α (PPARα)及其下游酶过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶1 (ACOX1)的表达，从而降低脂肪酸氧化速率。结论:PTPRO可通过调节AKT/mTOR/SREBP1/ACC1和MAPK/PPARα/ACOX1通路，重编程脂质代谢，抑制结直肠癌的发展和转移。

Loss of Hilnc prevents diet-induced hepatic steatosis through binding of IGF2BP2

Nature Metabolism

该研究揭示了Hedgehog（Hh）信号通路通过调控长链非编码RNA-Hilnc（Hedgehog induced Long non-coding RNA）的表达，进而参与调控高脂诱导的肝脏脂质代谢过程的分子机理。研究团队还在人类基因组中发现了Hilnc的功能同源物，h-Hilnc。这一新发现的Hh-Hilnc-IGF2BP2-Pparγ信号轴为进一步深入理解Hh信号通路调控lncRNAs以及lncRNAs如何参与系统性代谢过程提供了新的证据，同时也为肥胖及脂肪肝相关疾病的新的潜在药物靶点的发现提供了理论依据。

The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis

nature

该研究的重要性主要体现在：(1) 阐明了肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制；(2) 首次发现了糖异生代谢酶PCK1具有蛋白激酶活性；(3)揭示了PCK1以GTP作为磷酸基供体对蛋白底物进行磷酸化，这有别于普遍的以ATP作为磷酸基供体的蛋白激酶；(4)论述了PCK1的内质网易位是肿瘤细胞协同调节糖异生降低和脂质合成激活的重要分子机制。

转自：“小V科研”微信公众号

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