Nature Cancer：棕榈酸酯的氧化推动了一种促进转移的翻译后修饰

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题目：A palmitate-rich metastatic niche enables metastasis growth via p65 acetylation resulting in pro-metastatic NF-κB signaling

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年2月2日

通讯作者单位：鲁汶大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00513-2

主要内容：

高脂肪饮食和乳腺肿瘤的分泌组为远处器官的转移形成做准备。在肺部诱导过程中，肺泡II型细胞增加棕榈酸的释放，棕榈酸被转移的乳腺癌细胞氧化为乙酰CoA，其中NF-κB亚单位p65的乙酰化增加，激活了有利于转移的转录程序。

转移的形成是癌症患者死亡的主要原因，当原发肿瘤的癌细胞扩散到远处器官时就会发生转移。在未来转移的器官中诱导出一个有利的免疫和细胞外基质微环境，有利于传播的癌细胞播种和生长为明显的转移灶。然而，尽管已知营养物质的可用性是使转移形成的一个关键方面，但目前在很大程度上仍无法确定促进转移的条件，如肿瘤分泌组（由肿瘤细胞分泌的所有分子）或病人的饮食，是否对远处器官的营养物质丰度进行诱导，为未来的转移创造更有利的环境。

尽管肺部和肝脏是经常发生转移的部位，但这些器官中的营养物质浓度在很大程度上是未知的。作者发现，这些器官富含含有棕榈酸酯和油酸酯的脂类。而高脂肪饮食以一般方式进一步增加这些脂肪酸，来自原发性乳腺肿瘤的分泌因子导致小鼠肺部特异性的棕榈酸酯增加。因此，乳腺癌患者的肺间质中棕榈酸酯的丰度高于非癌症患者的液体。为了研究哪些肺部常驻细胞释放棕榈酸酯，作者进行了单细胞RNA测序，确定了肺泡II型（AT2）细胞。AT2细胞以肺部表面活性剂的形式向健康的肺部自然释放脂类。作者发现，来自原发性乳腺肿瘤的分泌因子进一步增加了AT2细胞对肺部环境中含棕榈酸脂类的生产和分泌。质谱成像显示，与邻近的非癌症组织和原发性肿瘤相比，肺转移瘤富含含棕榈酸的表面活性剂脂类。

为了从机制上确定棕榈酸酯对转移瘤形成的重要性，作者使用了肿瘤球状体模型（在三维聚合体中生长的培养细胞）。作者观察到，在额外棕榈酸酯存在的情况下，脂肪酸氧化酶肉碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a，也被称为肉碱O-棕榈酰转移酶1，肝脏异构体）和脂肪酸氧化产物乙酰辅酶A（CoA）的表达增加。通过RNA测序，作者发现CPT1a的缺失抵消了促进转移的核因子（NF）-κB信号的激活，并且通过提供与CPT1a无关的乙酰辅酶A来源，这一效果得到了挽救。这一发现表明，源自脂肪酸氧化的乙酰-CoA与NF-κB信号传导之间存在着某种联系。事实上，作者发现棕榈酸（但没有其他被调查的脂肪酸）促进了赖氨酸乙酰转移酶2A（KAT2a，也称为组蛋白乙酰转移酶KAT2A）的表达，这种酶负责NF-κB亚单位p65的翻译后乙酰化。因此，NF-κB的促转移基因靶点的表达被激活（图1）。重要的是，作者发现抑制CPT1a或KAT2a能明显减少对照组小鼠和喂食高脂肪饮食的小鼠的肺部转移形成。

棕榈酸酯是西方饮食中的一个重要成分，因为它存在于种子油、肉类、牛奶和黄油中。作者的结果表明，未来转移器官中棕榈酸酯的存在会激活到达癌细胞中的促转移NF-κB信号。与这一结果一致，作者发现从乳腺癌患者间质中棕榈酸酯浓度较高的器官（如肺和肝）切除的转移瘤显示CPT1a和KAT2a共同表达，与间质中棕榈酸酯浓度较低的器官（如淋巴结或脑）切除的转移瘤相比，显示出NF-κB信号通路的大幅度上调。在小鼠中，长期食用高脂肪饮食会加剧肺部和肝脏中棕榈酸酯的供应，促进转移瘤的形成。抑制CPT1a可以废除这种饮食诱导的转移性生长。

作者的研究结果强调了开发CPT1a和KAT2a抑制剂用于临床的重要性。未来的临床研究需要确定 "抗转移 "饮食（例如，低棕榈酸酯饮食）是否对有转移风险的癌症患者有效，或者可以与抗转移疗法相结合。

作者的研究确定了棕榈酸酯氧化导致选定的蛋白质乙酰化是形成转移的一个必要步骤。然而，仍有几个重要的问题，例如棕榈酸酯如何激活KAT2a，肿瘤分泌物组的哪些成分激活AT2细胞，以及在转移前利基形成过程中是否有其他营养物质或常驻细胞也能在肺部被激发。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00513-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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