非活化烯烃的化学及非对映选择性酰基氟化反应

英文原题：Chemo- and Diastereoselective Acylfluorination of Nonactivated Olefins to Access Benzo[b]azepines

通讯作者： 徐涛 (Tao Xu)

作者：刘行峰 (Xingfeng Liu)、王玉玺(Yuxi Wang)

背景介绍

由于氟原子独特的理化性质，在药物化学领域有着广泛的应用，近年来上市的药物分子中20%-25%至少含有一个氟原子。烯烃是最常见的官能团之一，烯烃的双官能团化一直是有机化学研究的热点，有机化学家常利用烯烃来引入多种活性基团。常见的烯烃的氟化包括氟烷基化、芳基氟化、氰基氟化、三氟甲基氟化（图1），而酰基氟化反应却鲜有报道。

图1. 烯烃的氟化反应

仅有的一例利用活化烯烃的酰基氟化反应来自于段新华课题组在2014年的报道，利用Selectfluor将Ag1+氧化Ag2+，后者氧化α羰基羧酸使其脱羧产生酰基自由基，进而对烯烃进行加成，连接上酰基，加成之后产生的自由基经过捕获氟源引入氟原子，从而实现烯烃的酰基氟化。鉴于此，中国海洋大学徐涛课题组以邻烯丙基氨基苯甲酸类化合物为底物，设计利用Xtalfluor-E作为亲电试剂活化羧酸，形成的活性中间体被分子内烯烃进攻，经7-endo-trig环化，留下的碳正离子被氟离子捕获，实现烯烃的酰基氟化（图2）。

图2.烯烃的酰基氟化

文章亮点

亮点：1. 我们开发了无需过渡金属的分子内烯烃的酰基氟化反应，合成了一系列含苯并[b]氮杂卓结构的化合物，具有潜在活性和药用前景。2. 通过控制实验探究了反应的机理，并根据机理实现了烯烃的苄基氟化和酰基卤化。3. 通过设计不同的底物，可以选择性地构建三级和二级碳氟键。

图文解读

首先，我们以1a为标准底物对羧酸活化试剂、氟离子源、反应的溶剂和温度进行了筛选，部分筛选条件如图3所示（所有筛选条件见于supporting information）。经过细致的条件筛选，确定了最优的反应条件为Xtalfluor-E (2 equiv.), Et3N·3HF (3 equiv.), DCE, 50 oC, 6 h，在最优条件下，2a的收率为88%，2a'的收率<5%，并且通过单晶确证了2a的结构。在entry 6中得到了Ritter反应的产物2a-N，实现了烯烃的氮酰基化，发生的Ritter反应佐证了反应中存在碳正离子中间体。

图3. 反应条件优化

我们推测在反应过程中，羧基首先被Xtalfluor-E活化成强亲电物种，后接受分子内烯烃的进攻，发生傅克酰基化反应，同时生成碳正离子，碳正离子被亲核性氟负离子捕获，实现烯烃的酰基氟化，构建了氟代的苯并氮杂卓骨架。酰氟也是羧酸的一种活化形式，所以我们以化合物1af-F和1ah-F来探究反应机理。1af-F在路易斯酸的作用下得到以93%收率得到1af，1ah-F在高温的条件下部分分解，少量回收（23%），而1af-F和1ah-F在AlCl3的条件下分别得到了环化的产物2af（79%）和2ah-Cl（90%），以上实验结果表明，酰氯是反应的中间体，而不是酰氟（图4，eq. 1和2）。因为酰氯的亲电性高于酰氟，所以我们认为反应中间体的亲电活性高于酰氟。对于苄醇的底物1aj，其也能在类似的反应条件下得到氟化产物2aj（50%），我们猜测反应经中间体Int1（图4，eq. 3）。

图4.控制实验

因此我们提出了反应的机理：首先，Xtalfluor-E活化羧酸形成中间体A，后者经7 endo trig选择性关环形成稳定的三级碳正离子，后者被氟离子所捕获生成产物，实现烯烃的酰基氟化（图5）。

图5 .反应机理

总结与展望

我们开发了一种无需过渡金属的对于非活化烯烃的分子内酰基氟化反应，合成了一系列氟代苯并[b]氮杂卓产物（>30 例子、 高达88%收率、>20:1 dr）。控制实验表明Xtalfluor-E可活化羧酸原位形成活性中间体，该中间体可化学和非对映选择性诱导7-endo trig环化同时形成的碳正离子被氟离子所捕获，实现烯烃的酰基氟化。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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