上海交大张万斌团队Precision Chemistry | 四取代α,β-不饱和酮的不对称氢化

英文原题：Asymmetric Hydrogenation of Tetrasubstituted α,β-Unsaturated Ketones: Access to Chiral 2‑Substituted Cyclopentyl Aryl Ketones

通讯作者：张万斌、袁乾家，上海交通大学；邓卫平，华东理工大学/浙江师范大学

作者：丁正东、高峰、陆忆宁、袁乾家、邓卫平、张万斌

研究背景

手性2-取代环戊基芳基酮结构单元广泛存在于天然产物和生物活性分子中，并且是重要的合成砌块。然而高效合成这类手性化合物的方法却很少，并且大多数报道方法受限于低立体选择性和产率或以手性原料多步反应制备。鉴于这类化合物的重要性，发展其高效、通用的制备方法是合成化学中的一个重要目标。过渡金属催化不对称氢化反应是获取手性化合物最高效的方法之一，且不对称氢化四取代烯烃可以直接制备具有两个相邻立体中心的手性化合物。与二取代和三取代烯烃的不对称氢化相比，四取代烯烃的不对称氢化更加具有挑战性且研究报道较少。

文章亮点

本文报道了铱催化四取代α,β-不饱和酮的不对称氢化反应，制备了一系列手性2-取代环戊基芳基酮类化合物。该反应可以在克级规模下进行，且能够得到具有两个连续立体中心氢化产物的所有四种立体异构体。另外，所制备的氢化产物可以进行多种衍生化且能够用于ERβ激动剂Erteberel的合成。相关工作以“Asymmetric Hydrogenation of Tetrasubstituted α,β-Unsaturated Ketones: Access to Chiral 2-Substituted Cyclopentyl Aryl Ketones”为题，发表于Precision Chemistry。

图文解读

研究团队首先以四取代α,β-不饱和酮1a为模型底物，对配体、反应所用溶剂、氢气压力和反应时间等条件进行筛选，最终以优异的转化率（99%）和优异的立体选择性（>20:1 dr和98% ee）获得了氢化产物2a（图1）。

图1. 反应条件优化

在最优反应条件下，研究团队对底物的适用性进行了考察。总体而言，该反应表现出了优异的官能团耐受性，在底物芳环上任何位置，无论是吸电子取代基团或是供电子取代基团，该反应都能以优异的收率和优异的立体选择性给出相应的氢化产物（90-99% yield，13:1-20:1 dr和90-99% ee）（图2）。

图2. 底物范围考察

该研究团队长期致力于手性化合物的立体发散性合成研究，在本文中通过改变催化剂手性和对氢化产物差向异构化，可以高效制备氢化产物的所有四种立体异构体。为了进一步验证所开发方法的实用性，该反应进行了克级规模制备，并且所得氢化产物可以进行多种衍生化。另外，研究团队成功将该方法用于ERβ激动剂Erteberel (LY500307)重要中间体的合成（图3）。

图3. 所有四种立体异构体的制备、克级规模反应及产物衍生化

为了阐明反应的历程，研究团队设计并实施了氘代实验。氘代实验结果表明在反应过程中存在H/D交换，但是H/D交换过程对反应活性和氢化产物的立体选择性没有影响。另外，本文还提供了可能的H/D交换反应历程（图4）。

图4. 氘代实验及H/D交换反应历程

总结与展望

研发团队发展了一种高效铱催化不对称氢化四取代α,β-不饱和酮的方法，以优异的收率和立体选择性制备了一系列2-取代环戊基芳基酮类化合物。通过改变催化剂的手性和对氢化产物差向异构化，可以得到氢化产物的所有四种立体异构体。另外，该反应可以在克级规模下进行，所得氢化产物可以进行多种衍生化，并且可用于礼来公司研发的ERβ激动剂Erteberel的高效不对称合成。本研究对四取代烯烃的不对称氢化反应研究及双手性化合物的立体发散性合成具有重要的借鉴意义。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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