华东师范大学姜雪峰教授团队: OPR&D | 硫醚转亚砜，氧化新工艺

英文原题：Gram-Scale Synthesis of Sulfoxides via Oxygen Enabled by Fe(NO3)3·9H2O

作者：Kai Liu (刘凯), Jiaolong Meng (孟娇龙), and Xuefeng Jiang* (姜雪峰)

通讯作者：姜雪峰，华东师范大学

硫醚氧化合成亚砜，在化工产业中十分重要，涉及品种多，应用范围广，是硫化工的核心工艺之一（表1）。1）医药领域：奥美拉唑，1989年阿斯利康上市的全球首个质子泵抑制剂核心官能团就是亚砜，在胃酸作用下发生Smile重排得到次磺酸类活性化合物，是治疗常见胃病的最佳药物，2006年全球销售额达420亿元，2007年达1290亿元。由其结构衍生出的泮托拉唑、雷贝拉唑及兰索拉唑等也成了重要品种。莫达非尼，1994年法国Lafon公司上市的觉醒促进剂用来增强认知，也是一种亚砜药物，2012年全球销售额达113亿元。2）农药领域，如氟虫腈，1993年拜耳公司上市的亚砜苯基吡唑类杀虫剂，具有广谱的杀虫活性，通过抑制神经系统致使昆虫肌肉痉挛而行动失调、停食、死亡，2014年全球销售额达41亿元。乙虫腈和丁虫腈是基于氟虫腈骨架衍生出的亚砜类杀虫剂，在防治水稻害虫方面具有比氟虫腈更高的活性和更低的毒性。氟啶虫胺腈，2010年陶氏益农公司上市的磺酰亚胺类杀虫剂作用于昆虫神经系统，具有高效、广谱、快速及残效期长等特点。3）香精香料，含有亚砜的香料蒜氨酸和大蒜素，由于具有较强的抗菌抗肿瘤活性和清除自由基的能力，被广泛地使用于食品添加剂。蒜氨酸是大蒜的主要活性化合物之一，约占大蒜干重的0.6%-2.0%，非常不稳定，在蒜氨酸酶的作用下会快速分解成具有独特气味的大蒜素，其2023年的预估市场规模约280亿元。与之相比，大蒜素在全球范围内的需求也日益增长，2021年，仅美国的销售额就超过21亿元。4）大宗化学品，如二甲亚砜，广泛用于有机溶剂、印染行业抽提剂、汽车行业防冻剂等，较其原料二甲硫醚附加值提高4倍以上。苯甲亚砜，是常用的医药中间体，相比原料苯甲硫醚附加值提高10倍以上。

表1 亚砜类化合物在医药、农药、香料及大宗化学品中的应用

硫化物合成亚砜的方法可分为两类，如表2：1）传统氧化法，如使用双氧水、二氧化锰及亚碘酰苯等，存在氧化控制性差、氧化试剂易爆、原子经济性差等问题。2）氧气氧化法，如使用2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）、溴化铁（FeBr3）、光催化及电催化等，往往会出现底物适用范围狭窄、放大效应强烈等问题。因此，开发条件温和、催化低廉的氧化方法，工业意义十分重大。

表2 传统氧化硫醚合成亚砜方法

华东师范大学姜雪峰教授课题组致力于硫化学的研究及相关产业化，开发了一种使用氧气作为氧化剂、催化剂低廉、易于放大操作简便地将硫醚转化为亚砜的方法。作者以二苄基硫醚作为模版底物，通过条件筛选发现当使用醋酸作为溶剂，Fe(NO3)3.9H2O作为催化剂，氧气作为氧化剂时，在50℃的条件下可以高选择性、高产率实现硫醚的氧化。在得到标准条件后，作者进行了全克级规模底物探索（表3）：二甲硫醚（1b）、二丁基硫醚（1c）、二辛基硫醚（1d）均可以在三小时内完成转化，以优秀的产率得到相应烷基

a标准条件: 1 （3-10 mmol, see SI for details） and Fe(NO3)3.9H2O （10 mol%） in AcOH was stirred at 50oC with O2 balloon. bRoom temperature. cTFA instead of AcOH at room temperature.

表3 底物拓展表

亚砜。其中，对二甲硫醚进行了百克级规模的放大，以88%的收率得到二甲基亚砜。反应结束后，只需要旋干醋酸，再使用碳酸氢钠水溶液洗涤，即可获得高纯度产品，无需柱层析分离。随后作者对芳基烷基硫醚、芳基芳基硫醚、含硫杂环以及一般氧气难以氧化的二苯并噻吩类底物进行了拓展（1e-1ab），都可以以优秀的产率得到产物。值得关注的是，存在两个硫原子的1y在标准条件下能够单一选择性地氧化一个硫原子获得2y，且不会发生亚砜至砜的过度氧化，无需柱层析分离，克级转化高效实用。作者还实现了市售硫醚药物克级规模的后期修饰，如新型咪唑类驱虫剂三氯苯达唑（1ac）和高效低毒的广谱驱虫剂阿苯达唑（1ad），分别能以95%和89%的产率而得到亚砜产物。对于含有二苯并噻嗪结构的美喹他嗪（1af）、氯丙嗪（1ag）及丙氯拉嗪（1ah），此类底物中存在易被氧化、毒化金属催化剂的富电性三级脂肪胺，常温条件下，三小时内就分别以90%、88%和85%得到相应的氧化产物。以芬苯达唑（1ac）为原料，三小时内以96%的收率合成了奥吩达唑（3c），充分体现了该方法在药物后期修饰和药物合成中的优势。

表4 公斤级流体放大合成二甲亚砜和苯甲亚砜

流体放大反应器（表4）：加热装置内配有周圆内径10 cm的金属盘管，管道内径8 mm，壁厚1 mm，总体积约330 mL。在蠕动泵流速9 mL/min，加热装置50℃的条件下，温和地实现了124 g二甲硫醚的氧化，随后又进一步地实现了500 g苯甲硫醚和1200 g二丁基硫醚的氧化。反应结束后，减压蒸馏掉醋酸，再使用碳酸氢钠水溶液水洗，即可得到高纯度的产品（1H NMR）。

三组对照实验：Fe(NO3)3.9H2O不存在的情况下，没有检测到产物生成（表5a-1），表明Fe(NO3)3.9H2O催化剂是必不可少的；将标准条件下的氧气使用氮气替代，仅观察到少量产物生成（表5a-2），说明Fe(NO3)3.9H2O要被氧气氧化；当在氮气氛围下，1.1当量的Fe(NO3)3.9H2O参与反应时，反应时间缩短到一小时，产率83%（表5a-3），说明Fe(NO3)3.9H2O可以氧化底物，并且亚砜的氧原子来自于Fe(NO3)3.9H2O。表5中对机理进行了假设：首先，在路易斯酸Fe3+促进下，硫醚1具有一定的亲电性，与NO3-反应形成S-O中间体（I）；随后，物种（I）在酸性条件下发生电子转移生成亚砜（2）和亚硝酸（II）。亚硝酸（II）在硝酸的作用下生成N2O4（III），N2O4均裂分解得到NO2，NO2氧化硫醚1，得到产物亚砜2。生成的NO再被O2氧化到NO2，实现整个催化循环。

表5 控制实验和机理假设

作者使用氧气作为清洁氧化剂，开发了一种高效实用且高选择性地将硫醚转化为亚砜的方法。该方法使用Fe(NO3)3.9H2O作为催化剂，以克级规模完成了34个亚砜类化合物的合成，普适性极佳。并且通过设计新型流体装置实现了公斤级氧化，表明该方法具有极强的工艺放大基础。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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