中国科学院蔡林涛/潘宏/马腾/徐天添开发新型的细胞微机器人，实现精确靶向和原位抗肿瘤免疫激活

尽管嵌合抗原受体T细胞（CAR T）免疫疗法在临床上取得了成功，但由于物理屏障和免疫抑制微环境的阻碍，其在实体肿瘤中的应用仍受到一定限制。

2023年2月17日，中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛、潘宏、马腾及徐天添共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Magnetic-acoustic sequentially actuated CAR T cell microrobots for precision navigation and in-situ antitumour immunoactivation”的研究论文。该研究制备了一个基于CAR T细胞的活体微型机器人（M-CAR T），通过使用点击结合免疫磁珠修饰CAR T创建而成。M-CAR T能够通过磁声驱动实现精确肿瘤靶向和原位激活抗肿瘤免疫反应。磁驱动的M-CAR Ts抗流和避障能力，以及随后声学驱动的肿瘤组织穿透，实现了在人工肿瘤模型中的高效迁移和累积。

动物模型中，在可编程磁引导下，序贯激活的CAR T细胞实现了长距离靶向并在肿瘤周围区域聚集，随后“声镊” 激活M-CAR T细胞迁移到深层肿瘤组织。与无激活相比，外源性CD8+ CAR T细胞的聚集增加了6.6倍。抗CD3/CD28免疫磁珠原位刺激浸润性CAR T细胞原位增殖和活化，显著增强其抗肿瘤疗效。因此，序贯驱动的细胞微型机器人结合了智能机器人的自主靶向渗透与T细胞原位免疫激活的优点，在癌症免疫疗法的精确引导方面前景广阔。

嵌合抗原受体T（CAR T）细胞疗法作为一种基于免疫的过继性T细胞疗法，在血液恶性肿瘤的治疗中前景广阔，但因物理屏障和免疫抑制微环境的阻碍，其在实体肿瘤中的应用并未达到预期效果。在体内，CAR T细胞需要在高速血流中循环，通过复杂的脉管系统到达肿瘤组织，这极大地阻碍了它们的递送效率。实体瘤中极高的间质液压力和致密的细胞外基质也阻碍了外源性CAR T细胞的浸润和迁移。此外，尽管少数CAR T细胞可以克服上述障碍渗透到实体瘤中，但肿瘤细胞表面的免疫抑制性淋巴细胞群、调节性细胞因子和抑制性分子能够诱导细胞失效或凋亡，严重抑制了CAR T细胞的功效。因此，为实现在实体肿瘤中的有效应用，理想的CAR T治疗方案需要一种能够穿过血液循环系统、穿透肿瘤组织并在恶劣肿瘤微环境中存活的新型CAR T细胞，以发挥足够的抗肿瘤作用。

为克服实体肿瘤的物理障碍，已提出利用光学、化学、电动力、磁力或声学力等方法对微型治疗机器人进行非接触式操作。微型治疗诊断机器人的无接触操作为细胞治疗的微创靶向递送提供了潜在可能。特别是安全和非侵入性的磁力或声波可以为开发生物活性细胞微机器人提供替代选择，如磁力驱动的活细胞微型机器人已成功地被引导通过脉管系统到达靶标部位。虽然磁驱动具有长距离输送和精确空间靶向的优势，但该方法通常无法通过足够强的物理作用来穿透致密的肿瘤组织。相比之下，超声可以通过产生局部生物物理效应来有效地驱动目标进入深层（>10 cm深度）组织，但由于生物组织中的声能耗散，其仅在短距离内发挥作用。综上考虑，将细胞微机器人的长距离空间定位能力与局部生物物理效应相结合，将是一种新的治疗领域。因此，将磁能和声能集成到一个微型机器人中，该微型机器人能够被高精度磁序贯驱动以靶向肿瘤病变，然后通过超声驱动主动迁移到局部生物组织中。

磁声序贯驱动M-CAR Ts进行实体瘤靶向和免疫疗法增强示意图（摘自Advanced Materials ）

近年来，氧化铁纳米粒子被开发为具有磁推进特性的多功能生物活性材料。如用T细胞激活剂（抗CD3和抗CD28）修饰的磁性颗粒，通过磁性引导和激活到达肿瘤组织后，能强烈诱导T细胞的抗原特异性扩增。此外，磁性颗粒的修饰赋予生物活性微机器人不对称结构和与介质更匹配的声阻抗，这对于超声动力的可控运动至关重要。因此，修饰磁珠的CAR T细胞可被序贯操纵进行空间靶向和实体瘤穿透。此外，为克服肿瘤微环境（TME）的免疫抑制效应，涂敷抗CD3/CD28抗体的免疫磁珠可模拟抗原提呈细胞，有效促进肿瘤中CAR-T细胞的增殖和活化。

该研究提出了一种基于磁声序贯驱动的活体CAR T细胞微机器人，通过点击接合人工修饰免疫磁珠，在实体肿瘤中实现精确靶向和抗肿瘤免疫治疗增强。免疫磁珠工程化CAR T微型机器人（M-CAR Ts）具备精确的反流和避障运动，并在磁引导下按照既定路线前进。此外，与CAR T细胞相比，M-CAR Ts表现出独特的声学控制特性，并在磁-声序贯驱动下主动渗透到肿瘤组织中。在体内，M-CAR Ts在磁序贯引导下有效地靶向并积聚在肿瘤周围区域。随后，“声镊”精确推动M-CAR Ts从肿瘤周围区域进入深层肿瘤组织，从而克服了单驱动方法的局限性。进一步表明，抗CD3/CD28免疫磁珠可以刺激CAR T细胞原位扩增和活化，显著增强了其抗癌功效。总得来说，序贯推进机制赋予M-CAR Ts活细胞药物和微机器人特性，是一种用于精确肿瘤靶向和组织穿透的多功能平台，可用于实体肿瘤细胞疗法的进一步深入扩展。

中科院深圳先进院蔡林涛研究员、潘宏副研究员、马腾研究员和徐天添研究员为该论文的通讯作者，唐晓帆博士、杨烨博士、郑明彬教授以及尹婷副教授为论文的共同第一作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、广东省自然科学基金、深圳市科技计划与中科院深圳先进院跨所联合攻关青年团队等项目的大力支持和帮助。

课题组长期招聘具有纳米医学、肿瘤免疫学、生物化学和细胞生物学等相关研究背景的博士后和联培学生，有意申请者请将个人简历以邮件方式发送至hong.pan@siat.ac.cn。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202211509

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！