临床科研 | 临床医学研究中心原创性发现谷氨酰胺维护烧伤后肠黏液屏障的新机制

近日，陆军军医大学西南医院临床医学研究中心彭曦教授团队围绕烧伤后肠黏液屏障损伤与修复机制的研究取得了突破，以“Glutamine promotes O-GlcNAcylation of G6PD and inhibits AGR2 S-glutathionylation to maintain the intestinal mucus barrier in burned septic mice”为题，在氧化还原领域顶级期刊《Redox Biology》上在线发表原创性科研论文（IF：10.787，Q1），该研究成果揭示了谷氨酰胺减轻烧伤后氧化应激，维护肠黏液屏障的新机制。

肠黏液屏障是肠道抵御外界有害物质入侵的第一道防线，在维护肠黏膜完整性和机体内环境稳定中发挥重要作用。近年来，随着肠道免疫和肠道微生态研究的深入，肠黏液屏障日益受到重视，成为该领域的热点问题之一。黏蛋白是肠黏液的核心，是一类高度糖基化的大分子蛋白质，受限于研究手段，直接对其展开研究非常困难。

彭曦课题组独辟蹊径，以黏蛋白翻译后修饰的关键酶——前梯度蛋白2（AGR2）为切入点，以其氧化还原平衡为核心展开研究。研究发现，烧伤脓毒症引发的氧化应激使AGR2的谷胱甘肽化修饰增强，导致其巯基受损，酶活性下降，使其加工、修饰黏蛋白的能力受损，最终导致肠黏液屏障损伤。谷氨酰胺能通过促进体内最重要的还原递质NADPH合成，维护内质网中AGR2氧化还原平衡，从而促进黏蛋白的加工和修饰，维护肠黏液屏障。

▲机制模式图

AGR2是黏蛋白2（MUC2）前体转化为成熟蛋白过程中最重要的修饰酶。该研究首次发现，烧伤脓毒症可导致AGR2 S-谷胱甘肽化水平显著增强，限制了其对MUC2前体的加工能力

▲AGR2的S-谷胱甘肽化抑制其对MUC2前体蛋白的加工与修饰

研究人员采用基因剪辑、定点突变等手段首次揭示了谷氨酰胺可通过己糖胺途径促进NADPH合成的关键酶——6磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）的糖基化和二聚化, 增加还原当量NADPH的合成，减轻烧伤脓毒症引发的氧化应激，维护AGR2的氧化还原平衡。

▲Gln通过HBP途径促进G6PD糖基化、二聚化，提高其酶活性，抑制AGR2的S-谷胱甘肽化

研究人员最后通过烧伤脓毒症小鼠模型证实了Gln维护烧伤后肠黏液屏障的完整机制。

▲Gln促进G6PD糖基化，维持AGR2氧化还原平衡，抑制内质网应激，促进MUC2成熟蛋白的合成

这项研究首次发现了AGR2的谷胱甘肽化修饰在烧伤后肠黏液屏障损伤中发挥的重要作用，并从蛋白质翻译后修饰这一新视角诠释了谷氨酰胺的生理和药理作用，对加深谷氨酰胺的认识和临床合理用药都具有积极意义。

来源：西南医院

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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