Cell：我国科学家揭示驱动衰老的古病毒密码

揭示驱动衰老的古病毒密码

衰老是人类慢性疾病的最大危险因素，细胞衰老是机体衰老及各种衰老相关疾病发生发展的重要诱因。近日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作研究首次揭示，通过抑制人类基因组序列中的ERV古病毒“复活”，可以在一定程度上延缓细胞、组织和器官的衰老，并发展出一系列延缓衰老的多维干预策略，研究成果在《cell》在线发表。题目为：Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence 的研究论文（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017）。

研究人员运用多种衰老研究体系（包括儿童早衰综合征、成年早衰综合征、复制性衰老、生理性衰老的人间充质干细胞模型，人成纤维细胞衰老模型，以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型），结合高通量链特异性转录本测序、全基因组DNA甲基化测序、高分辨率单分子RNA/DNA原位杂交、免疫电镜和高灵敏的液滴数字PCR等多学科交叉技术，发现衰老细胞中表观遗传去抑制（如异染色质减少）导致基因组中ERV的转录激活并翻译出病毒蛋白，进而包装成为病毒颗粒。

一方面，衰老细胞中ERV的反转录产物通过激活cGAS-STING天然免疫通路诱发细胞衰老和炎症；另一方面，衰老细胞释放的ERV病毒颗粒可通过旁分泌或体液介导的方式在器官、组织、细胞间有效传递并放大衰老信号，最终使得年轻细胞因受“感染”而老化。

深入的机制研究表明，ERV反转录产物在宿主细胞胞浆中的出现，会激活初始细胞及被感染细胞中固有的病毒防御机制。这种本能的细胞抗病毒反应意在降低病毒的损害，然而事与愿违，这些防御性机制却恰恰促进了细胞的早衰。研究人员详细阐释了衰老细胞基因组中ERV古病毒程序性复活、触发细胞老化、借助病毒颗粒传递衰老信号、感染年轻细胞的级联机制。

进一步，通过对ERV古病毒潜伏、复活、细胞间传递等不同生命周期环节的解析，研究人员开发出有效抑制ERV古病毒复活及清除病毒颗粒的干预策略，即通过发展基于靶向ERV调控元件的CRISPR基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术，阻断ERV的转录、反转录、病毒级联感染等多个环节，进而实现了组织和机体衰老的延缓。

图1. HERVK 病毒RNA (左图) 和病毒颗粒（RVLP，右图) 在衰老人类细胞中聚集

该研究系统定义并揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作为细胞、器官乃至机体衰老的驱动力及度量标志物，为衰老的程序化、级联放大和可干预性提供了全新的理论依据，为人类衰老的科学评估和预警、衰老及衰老相关疾病的防治提供了重要的线索和思路。

在理论方面，研究创造性地提出了衰老的程序化、跨细胞传递及可干预性，将ERV古病毒的复活确证为新的衰老时钟和驱动因素；在技术方面，研究综合运用多维表观基因组、转录靶向操控、单分子成像、病毒学、免疫学、化学生物学和分子病理学等前沿交叉技术动态捕获了ERV古病毒的复活、包装、颗粒化、跨细胞传递和激活天然免疫通路等多个生物学过程，成功刻画了ERV在衰老机体中的生命周期轨迹，开创了新的衰老研究范式；在转化医学方面，研究以ERV古病毒复活链条的不同环节为靶标发展出多样化的衰老干预技术，为衰老相关疾病的防治提供了新的策略，对衰老转化医学领域具有潜在的应用价值。

图2.内源性古病毒复活驱动衰老的机制与干预策略

综上，研究人员通过建立不同衰老研究体系，运用单分子成像、免疫学、化学生物学、基因组操控等前沿交叉技术，成功刻画了ERV在衰老机体中的生命周期轨迹，并针对不同环节开发出一系列多样化的衰老干预技术，比如利用CRISPR基因沉默、小分子药物、中和抗体等技术，分别阻断古病毒的转录、反转录和细胞间传递，进而实现了延缓细胞、组织和机体的衰老。这些研究发现有助于加深人们对衰老的生物学机制、衰老程度的度量以及衰老医学干预的认识，为老年痴呆、心血管疾病、骨关节炎、骨质疏松等衰老相关疾病的防治提供了新的策略。

转自：“MDL科研助手”微信公众号

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