第四军医大学唐都医院开发基于外泌体的核酸治疗策略用于动脉粥样硬化按需抗炎治疗

动脉粥样硬化是一种慢性炎症疾病，其引发的心血管疾病是全球当前的头号死因。不同动脉粥样硬化患者体内炎症水平不同，迫切需要一种按需抗炎策略来实现精准治疗。近日，第四军医大学唐都医院袁丽君教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(2020 IF: 11.556)上发表论文，报道了一种利用外泌体递送炎症响应型Il-10 mRNA，按需抗炎治疗ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的新策略，有望推动动脉粥样硬化的精准治疗。

 动脉粥样硬化斑块中miR155表达量与炎症水平呈正相关，可以作为炎症响应的条件。丙肝病毒RNA中的IRES序列可以吸附肝脏高表达的miR122激活病毒蛋白翻译，受此启发，研究团队在丙肝病毒IRES序列基础上设计了可以吸附miR155激活IL-10蛋白翻译的mRNA，将其命名为IRES-Il-10 mRNA。

该重组Il-10 mRNA能够在炎症反应水平升高的细胞中特异性地诱导IL-10蛋白翻译。使用被动装载的方式将该重组Il-10 mRNA装载入HEK293T细胞外泌体中，通过超高速离心分离提取外泌体，作者获得富含IRES-Il-10 mRNA的外泌体（ExoIRES-Il-10）。体外实验结果表明，在ExoIRES-Il-10处理内源性miR-155高表达的细胞或M1型巨噬细胞后，细胞能够内吞外泌体细胞并高表达IL-10蛋白。

为进一步验证ExoIRES-Il-10的体内治疗效果，作者使用ApoE-/-小鼠作为动脉粥样硬化动物模型。研究结果显示，ExoIRES-Il-10能够有效地将重组 Il-10 mRNA递送至斑块内的巨噬细胞中，同时重组Il-10 mRNA在斑块内被miR-155激活翻译，而在没有明显的炎症反应的其他组织和器官中很少被诱导翻译。主动脉大体油红检测、主动脉窦部H&E、油红O染色以及斑块炎症基因qPCR检测结果表明外泌体介导的重组Il-10 mRNA可以通过抗炎治疗ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化斑块。此外，超声心动图、肝肾功能、脂质代谢及各脏器H&E染色结果显示，ExoIRES-Il-10处理未见明显的毒性反应。

本研究开发了一种外泌体介导的工程化Il-10 mRNA递送策略，可以实现动脉粥样硬化的按需抗炎，为动脉粥样硬化的精准治疗提供了新思路，验证了外泌体装载活性mRNA的可行性，为构建条件响应型mRNA药物提供了新的备选方案。

第四军医大学唐都医院袁丽君教授为文章的通讯作者，硕士研究生卜特及课题组成员李者龙、侯颖为文章并列第一作者。

论文链接

https://www.thno.org/v11p9988.htm

转自：“医科研”微信公众号

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