Nature：生理条件下的人体肠道环境分析

原文题目：Profiling the human intestinal environment under physiological conditions

通讯作者：Kerwyn Casey Huang

隶属单位：斯坦福大学医学院微生物学和免疫学系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05989-7

人体肠道中含有绝大多数居住在我们体内或体内的微生物;它们的遗传内容和生化转化能力比人类基因组编码的要大数百倍。人类依靠肠道微生物进行食物消化、免疫系统调节和抵御病原体等关键功能。肠道的一个重要但经常被忽视的方面是区域异质性以及它如何影响局部生理。由于难以进入肠道并取样，粪便一直是人类肠道微生物组研究的主要信息来源。然而，粪便会反映废物和下游污水，从而失去区域差异。例如，胆汁酸等关键代谢物通过微生物转化在上游改变，然后在排泄前被宿主大量吸收。胃远端肠道区域（十二指肠、空肠、回肠和结肠）在营养可用性、pH 值、氧分压、粘膜结构和流速方面存在显著差异。因此，每个肠道区域中都存在具有特殊功能，代谢组，免疫生态位和蛋白质组的不同微生物群落。因此，要更深入地了解肠道微生物如何影响人体生理，反之亦然，需要在自然、不受干扰的状态下对肠道微生物组及其化学环境进行局部采样。

从历史上看，在没有干扰或污染的情况下对人体肠道进行取样一直具有挑战性。我们最近发现，在整个已故器官捐献者的肠道中，微生物群组成的空间尺度上存在巨大的区域差异，只有几英寸。然而，器官捐献者通常接受抗生素治疗，即使在停止生命支持后立即对肠道进行取样的情况下，肠道也经常缺血或坏死。使用上消化道内镜检查对活体个体进行十二指肠取样很有可能被口腔、食管或胃内容物意外污染。内镜通路至空肠中部需要~2小时手术，包括全身麻醉或镇静，在禁食下进行。或者，回肠通过腹壁外部造口可以提供肠道样本，但这种手术是侵入性的，反映了肠道解剖结构和生理学的改变，在一个位置。尽管胆汁酸的微生物组和信号特性有重要影响，但对其化学多样性和浓度的研究依赖于粪便中百分之几的胆汁酸或血液中百分之一的非代表性测量。以前开发的用于人体肠道采样的可摄取设备具有重要的局限性，例如复杂的电子设备、大尺寸，存在设备保留风险或多组学分析的采样量不足。pH 值曲线、蠕动、饮食、生理、胃肠道疾病和关键代谢物（如胆汁酸）人与动物之间有明显差异，使人体研究与人体生理学和疾病最相关。

为了测量正常消化过程中人肠道内的微生物、病毒、蛋白质组学和胆汁酸谱，我们开发并评估了一种从小肠或升结肠收集腔内内容的胶囊装置。我们设备中膨胀的膀胱和缺乏内部结构允许回收~400μl液体，从而实现多组学分析。我们报告了微生物组组成，基因类丰度，噬菌体诱导以及肠道和粪便之间的宿主蛋白质组的差异。我们发现了沿肠道微生物转化的胆汁酸的梯度，并确定了微生物修饰的胆汁酸丰度与特定肠道细菌物种之间的相关性。在另一份手稿中，我们结合了五种代谢组学测定，以确定粪便和肠道代谢组之间的空间和时间差异，包括饮食衍生化合物和微生物连接的代谢物，如磺酸脂和羟基脂肪酸脂质的脂肪酸酯。这些发现阐明了肠道的生物学特性，这些特性无法通过粪便或内窥镜取样进入。

到目前为止，对人类肠道微生物组和代谢物的研究主要依赖于粪便。在这项研究中，通过开发和实施可摄入的采样设备，我们证明了粪便分析既不能完整也不能准确地表示肠道内微生物群组成、病毒活性、宿主蛋白质组和胆汁酸含量的纵向和时间变异性。微生物结合胆汁酸的趋势是强烈而新颖的，尽管尚不清楚为什么胆汁酸在肠道中表现出不同的丰度特征，但我们的数据提供了鉴定负责这些转化和特征的细菌种类和基因的机会。肠道样本之间的广泛差异，无论是在个体内部还是个体之间，都突出了小肠的动态环境以及增加采样（长期和更大队列）的必要性，以确定健康个体预期的基线变异，然后才能对疾病状态的研究进行有力的时空变异性或整体群落组成的差异。有了这种理解，我们设想询问饮食和疾病如何差异地影响肠道微生物群，代谢组，病毒组和蛋白质组。事实上，近端肠道微生物生态系统的测量对于未来空间受限的人类肠道疾病的临床研究和针对这些疾病的治疗干预至关重要。

在伴随研究中，我们进一步详细询问肠道代谢组的空间和时间差异，包括膳食和脂质化合物的变化。我们报告了在人类中检测到磺脂，磺脂与几种微生物分类群有关，以及FAHFA脂质与蓝花属的关联。综上所述，这些研究证明了一种安全且非侵入性的方法在正常消化过程中沿人体肠道收集、表征和定量肠道微生物群、代谢组、宿主蛋白和胆汁酸的可行性和实用性。这项新功能在大规模部署时，应该可以提高对人类代谢途径与我们的常驻肠道微生物的动态和交织性质的理解，以及它们在正常生理和疾病中的潜在参与。

原文链接: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05989-7

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