单体-Nature子刊:白藜芦醇通过抑制肠道FXR诱导的受体SR-B1表达减少HFD乳糜微粒的分泌

【写在前面】：本期推荐的是由中山大学公共卫生学院营养系\多伦多大学特默蒂医学院班廷和最佳糖尿病中心等研究团队合作近期发表于Nature Communications (IF17.694）的一篇文章，揭示白藜芦醇干预通过抑制肠道FXR诱导的清道夫受体SR-B1的表达来减少乳糜微粒的分泌。

【题目及作者信息】

Resveratrol intervention attenuates chylomicron secretion via repressing intestinal FXR-induced expression of scavenger receptor SR-B1

【摘要】（阅读原文为主）

几十年来，膳食多酚的两个共同特征阻碍了我们对其有益作用的机制理解：靶向多个器官和极低的生物利用度。我们在这里表明，白藜芦醇干预（REV-I）在高脂肪饮食（HFD）挑战的雄性小鼠中抑制乳糜微粒的分泌，这与空肠而非肝脏清除剂受体B类1（SR-B1）的表达减少有关。肠粘膜特异性SR-B1-/-小鼠在HFD攻击中表现出改善的脂质稳态，但对REV-I几乎没有进一步的反应。Caco-2细胞中SR-B1的表达不能被纯白藜芦醇化合物抑制，而来自REV-I小鼠的粪便微生物群移植抑制受体小鼠的空肠SR-B1。REV-I降低粪便中胆汁酸的水平和粪便中胆汁盐水解酶的活性。在Caco-2细胞中，鹅去氧胆酸处理同时刺激FXR和SR-B1。我们得出结论，肠道微生物组是REV-I的主要靶点，REV-I至少部分通过减弱FXR刺激的肠道SR-B1升高来改善脂质稳态。

图文摘要

【前言】

许多浓缩配方的商业天然产品已被证明具有有益的代谢作用，并在全球范围内推广用于预防甚至治疗代谢紊乱，包括2型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和心血管疾病（CVD）。其中，包括白藜芦醇在内的植物源性膳食多酚最受生物医学研究人员、药物开发人员和营养科学家的关注。这些化合物可以改善动物模型和人类受试者的胰岛素信号传导和能量稳态。几十年来，两个基本挑战限制了我们对其功能的机械理解。首先，这些多酚通常被证明靶向多个器官或信号级联，而没有明确的受体。其次，它们的生物利用度极低。在消耗大量酚类化合物后，其最大血浆浓度很少超过1 微米。因此，膳食多酚可能最初在其浓度最高的肠道中发挥作用，可能是通过靶向肠道微生物群。它们可以改变肠道微生物群特征，调节细菌产物或食物发酵产物的产生，或通过特定多酚的肠道代谢产物发挥其功能。事实上，最近的几项研究表明，白藜芦醇干预（REV-I）的有益效果与肠道微生物组的改变有关。

在此，我们报道了REV-I以前未被认识的功能：抑制肠道乳糜微粒分泌。肠道而非肝脏SR-B1被REV-I下调。重要的是，在Caco-2细胞中，通过白藜芦醇处理不能观察到SR-B1的抑制。然后，我们观察到，与用来自HFD喂养的没有REV-I的小鼠的粪便提取物（FE）处理的Caco-2细胞相比，用来自HFD+REV-I的老鼠的粪便提取物处理的Cao-2细胞显示出相对较低水平的SR-B1。粪便微生物群移植（FMT）揭示了接受REV-I的小鼠粪便在改善脂肪耐受性和减少空肠SR-B1方面的作用。最后，我们对FE和肠道微生物组分析进行了代谢组学分析，从而认识到胆汁酸/FXR激活可以刺激空肠SR-B1的表达，而REV-I可以减弱HFD激发诱导的粪便胆汁酸升高。

【结果部分】

1.REV-I治疗8周可减少HFD攻击小鼠的乳糜微粒产生。

2.REV-I减少空肠，但不减少肝脏SR-B1。

3.肠粘膜特异性SR-B1 KO小鼠对REV-I缺乏进一步的反应。

4.BLT-1灌胃与REV-I无相加作用。

5.REV-I抑制空肠SR-B1，涉及到NF-κB-p65转录活性的降低。

6.REV-I对SR-B1的抑制作用与肠道微生物群有关。

7.REV-I可降低HFD诱导的粪便中CDCA值的升高。

8.CDCA和FXR激动剂上调SR-B1，而FXR激动剂则阻断REV-I的功能。

【结论与讨论】

我们的研究为探讨膳食多酚如何通过与肠道微生物群的相互作用发挥其代谢作用，包括调节肠道胆汁酸/FXR信号级联，开辟了一条机制探索的途径。未来的方向包括对其他胆汁酸参与的研究，以及对肠道微生物组如何参与响应REV-I的粪便胆汁酸稳态的进一步机制探索，包括它们在肝脏中的合成，以及它们的粪便修饰和消除。另一个是确定所鉴定的FXR/SR-B1信号级联是否适用于其他膳食多酚和营养品的功能。在我们的代谢组学分析中确定的HFR和HFD之间的其他差异代谢产物的功能也应进一步研究。已知雌性小鼠对HFD攻击具有抗性，涉及雌二醇55的参与；而白藜芦醇可以作为雌激素受体的混合激动剂和拮抗剂56。需要进一步的知识进步来扩大我们对雌性啮齿动物模型的研究。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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