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题目：Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年5月10日
通讯作者单位：纪念斯隆-凯特琳癌症中心
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y
主要内容：
通过利用免疫细胞来解决胰腺癌的努力取得了有限的成功。一项临床试验报告说，通过测试一种个性化的方法来提高对这种肿瘤的免疫反应，取得了有希望的结果。
一种使用被称为免疫检查点抑制剂（ICIs）的药物的免疫疗法的发展已经彻底改变了癌症治疗。ICIs的作用是帮助释放一个人的免疫系统，对抗仅由癌细胞表达的蛋白质（称为新抗原）的变异版本。新抗原的肽段可能被免疫系统视为异物，并能激活称为T细胞（特别是被称为CD8 T细胞）的免疫细胞，这些细胞能够杀死癌细胞。胰腺癌通常对ICI没有反应。这被认为部分是因为这些肿瘤表达的新抗原水平比其他类型的肿瘤低，因此不太可能激活抗肿瘤T细胞的强烈免疫反应。
罗哈斯等人在《自然》杂志上撰文挑战这一观点，并描述了一种可以激活新抗原特异性T细胞的方法--通过编码特定于个人的新抗原的疫苗。他们的研究建立在以前的工作基础上，这些工作表明，胰腺癌的长期幸存者拥有高质量的新抗原，可以刺激抗肿瘤T细胞。
罗哈斯及其同事为16名胰腺癌患者设计了与新抗原相对应的信使RNA疫苗（图1），这些患者的肿瘤已被手术切除。接受这种手术的人通常有高达80%的疾病复发的机会。
mRNA疫苗对每个病人最多编码20个新抗原，通过对病人手术切除的肿瘤的DNA和RNA进行测序来确定。疫苗在手术后9周左右静脉注射，并计划在研究的下一阶段（第二阶段临床试验）加快疫苗生成和管理的时间。这种快速的治疗时间强调了基于mRNA的癌症疫苗的好处，特别是对高度侵袭性肿瘤。
在试验中，有一半的人在接种疫苗后在血液中检测到识别与mRNA编码的肽相对应的特定新抗原的T细胞--这些人被称为免疫反应者。在这些应答者中，有一半人对一个以上的新抗原产生了T细胞反应（多源性反应），而另一半人对单一的新抗原产生了反应（单源性反应）。值得注意的是，在所有免疫反应者中，在术后18个月的中位随访时间内没有证据显示癌症复发，而在无反应者中，复发的中位时间为13.4个月。这些数据是非常有希望的，并将为计划中的进一步临床试验提供框架。
所有患者在接受mRNA疫苗之前，还接受了单剂量的ICI，称为atezolizumab。Atezolizumab针对的是肿瘤细胞上的蛋白质PD-L1，其作用是重振先前存在的肿瘤反应性T细胞，这些T细胞由于PD-L1和免疫抑制受体PD-1之间的相互作用而进入功能失调、"衰竭 "状态。作者分析了ICI治疗后的患者血样，并确定了增殖（扩大）的T细胞系--这是T细胞激活应对新抗原识别的一个标志。作者通过对参与免疫反应的T细胞部分（T细胞受体β链）对应的DNA进行测序来确定这些系别。阿特唑单抗治疗后增殖的T细胞与mRNA疫苗接种后增殖的T细胞不同，提供了疫苗激活新抗原特异性T细胞的证据。
在最后一次mRNA疫苗接种4周后，患者接受了化疗，化疗有时会抑制免疫细胞，但作者发现，疫苗促进的T细胞没有受到抑制。这突出了一个事实，即连续的联合治疗策略对胰腺癌患者是可行的。
也许这组数据中最有说服力的部分是有证据表明，在一个接种疫苗后有异常变化迹象的肝区（称为病变）中积累了免疫细胞。虽然在这个病变中没有癌症的证据，但在免疫细胞的聚集中发现了所有疫苗诱导的T细胞谱系。有趣的是，在该病变中检测到了基因TP53的突变版本，并与患者的胰腺肿瘤中的TP53突变相匹配，这就提出了一些癌细胞迁移到该部位的可能性。肝脏病变随后消失了，这表明疫苗可以帮助消除已经扩散到远处的肿瘤细胞（微转移）。
罗哈斯及其同事使用两种基于血液的测试（ELISpot和T细胞受体测序方法）追踪了T细胞系。这些有利于检测高量级的T细胞反应（那些具有强烈的T细胞激活迹象的T细胞），但可能无法捕获较低量级的反应。大约11%的接种新抗原明确唤起了高量级的T细胞反应。在16人中的4人中，只有一个新抗原驱动了免疫反应。因此，尽管一个高质量的新抗原可能足以触发T细胞介导的肿瘤杀伤，但重要的是要了解为什么对疫苗中的其他新抗原没有发现免疫反应。此外，对于引起较低程度的T细胞反应的新抗原，可能有可能提高反应，例如通过给予进一步的ICI剂量，也可能防止T细胞衰竭。
同样重要的是调查为什么有一半的人对疫苗接种没有反应，因为反应者和无反应者的临床特征有相似之处。基线免疫功能的标志，如对另一种mRNA疫苗（针对冠状病毒SARS-CoV-2的疫苗）的反应和CD8 T细胞在初始胰腺肿瘤中的积累（密度），在两组中是相似的。
相比之下，作者发现各组之间存在差异，即免疫学反应者的肿瘤比非反应者的肿瘤具有更少的突变多样性。这种较低的多样性可能反映了免疫系统对肿瘤早期反应的后果，表明免疫系统能够更好地识别免疫反应者的肿瘤。使用应答者的数据，比较每个新抗原在预测驱动T细胞反应的能力方面的质量，发现预测的更高质量的新抗原驱动了更强的抗原特异性T细胞反应。
与一些个性化疫苗研究不同，Rojas及其同事的调查显示，新抗原特异性CD8 T细胞的激活占主导地位，这些细胞被认为是促成直接杀伤肿瘤细胞的关键角色。有趣的是，作者没有发现另一种类型的新抗原特异性T细胞--CD4辅助T细胞，尽管疫苗中包含的新抗原被选择并优先激活这两种T细胞类型（尽管旨在检测低度T细胞反应的测试可能捕获疫苗诱导的CD4 T细胞反应）。众所周知，CD4 T细胞是协助CD8 T细胞功能和寿命控制肿瘤生长的关键伙伴。
这就提出了一个问题：如何生成mRNA疫苗以促进两种类型的T细胞的最佳激活，包括优化免疫细胞的持久性，减少衰竭和免疫记忆的发展。优先选择CD4特异性新抗原仍然是一个挑战，而改进其识别的技术可能反过来引导CD4 T细胞的高质量反应。此外，mRNA疫苗本身的一些方面，如mRNA的设计和包裹疫苗的脂质纳米颗粒的组成，可能为优化T细胞特异性反应提供进一步的机会。
Rojas等人已经确定了使用基于mRNA的新抗原疫苗治疗胰腺癌的可行性，这种疾病以前被认为对个性化治疗来说过于激进。这些数据还强调了胰腺癌新抗原的效力，给人们带来了希望，即它们可能导致对这种难治性癌症的新治疗方案的开发。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y
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