Cell子刊 | 上海交通大学房静远/陈萦晅发现具核梭杆菌核酸衍生琥珀酸诱导结直肠癌免疫治疗的肿瘤耐药性

抗PD-1单克隆抗体（mAb）免疫检查点阻断治疗是一种治疗结直肠癌（CRC）的方法。然而，一些患者对PD-1阻断仍然没有反应。肠道菌群与免疫疗法耐药性有关，但其机制仍然未知。

2023年4月30日，上海交通大学房静远及陈萦晅共同通讯在Cell Host & Microbe（IF=31）在线发表题为“Fusobacterium nucleatum-derived succinic acid induces tumor resistance to immunotherapy in colorectal cancer”的研究论文，该研究发现具核梭杆菌核酸衍生琥珀酸可以诱导结直肠癌免疫治疗的肿瘤耐药性。该研究发现对免疫疗法无效的转移性CRC患者有更丰富的具核梭杆菌和增加的琥珀酸。粪便菌群从具有低具核梭杆菌的应答者转移，而不是从具有高具核梭杆菌的应答者，在小鼠中赋予了对抗PD-1 mAb的敏感性。

从机制上讲，具核梭杆菌衍生的琥珀酸抑制了cGAS-interferon-β通路，从而通过限制CD8+T细胞在体内运输到肿瘤微环境（TME）来抑制抗肿瘤反应。抗生素甲硝唑的治疗降低了肠道具核梭杆菌的丰度，从而降低了血清琥珀酸水平，并使肿瘤对体内免疫疗法重新敏感。这些发现表明，具核梭杆菌和琥珀酸诱导肿瘤对免疫疗法的耐药性，为CRC中菌群代谢产物的免疫串扰提供了见解。

另外，2023年4月17日，上海交通大学房静远、陈萦晅及熊华共同通讯在Nature Microbiology（IF=31）在线发表题为“Microbiota-derived tryptophan catabolites  mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer”的研究论文，该研究表明微生物群衍生的色氨酸分解代谢物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用。该研究为使用他汀类药物驱动的抗癌机制提供了见解，并提示罗伊氏乳杆菌或ILA的干预可能成为CRC的重要预防策略（点击阅读）。

2023年3月23日，上海交通大学房静远、洪洁及陈豪燕共同通讯在Cell Metabolism（IF=31）在线发表题为“Urea cycle activation triggered by host-microbiota maladaptation driving colorectal tumorigenesis”的研究论文，该研究表明宿主-菌群适应不良引发的尿素循环激活驱动结直肠肿瘤发生。这项研究强调了尿素循环抑制剂或使用益生菌治疗性地控制微生物成分以预防结直肠癌的效用（点击阅读）。

免疫检查点阻断（ICB）治疗是多种恶性肿瘤的有效治疗策略。FDA已批准pembrolizumab和nivolumab这两种人源化程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂用于DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）。遗憾的是，只有5%的mCRC患者具有dMMR或MSI-H肿瘤，大多数患者对ICB治疗没有反应。

临床试验表明，对于患有错配修复熟练型（pMMR）肿瘤的mCRC患者，nivolumab联合瑞戈非尼治疗具有较高的客观反应率和更好的无进展生存期（PFS）。尽管这种治疗方案具有显著的临床益处，许多患者仍然对PD-1阻断没有反应。因此，阐明限制接受ICB治疗的mCRC患者抗肿瘤反应的机制至关重要，这可能是克服免疫疗法耐药性的潜在策略。

具核梭杆菌是一种致病性肠道细菌，与CRC的不良预后有关。据报道，Fap2和FadA等毒力因子，在具核梭杆菌对肿瘤的定植中发挥作用，并促进CRC的生长最近的研究表明，来自肠道菌群的代谢产物在介导菌群和宿主免疫系统之间的串扰方面发挥着关键作用。在宏基因组研究中鉴定出由具核梭杆菌产生的几种代谢物，包括琥珀酸、甲酸盐和丙酸盐。特别是，据报道，具核梭杆菌通过其代谢产物的形成加剧CRC细胞的干性、侵袭性和转移。然而，到目前为止，具核梭杆菌代谢物与免疫疗法之间的相互作用及其潜在机制尚未在CRC中阐明。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）

该研究对接受免疫疗法治疗的CRC队列的代谢组和微生物组数据进行了综合分析，发现对免疫疗法没有反应且与高水平血清琥珀酸相关的患者中具核梭杆菌更丰富。该研究结果对接受免疫疗法治疗的CRC患者的临床管理具有重要意义。粪便中具核梭杆菌的丰度和血清琥珀酸的浓度与免疫治疗效果密切相关。因此，粪便具核梭杆菌和血清琥珀酸可能是预测免疫疗法疗效的非侵入性生物标志物。此外，根除肠道具核梭杆菌或降低琥珀酸含量可作为改善CRC免疫治疗临床反应的有效策略。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00161-0

转自：“iNature”微信公众号

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