STTT | 复旦大学党永军/姜昊文等合作利用综合多组学方法对患者源性前列腺癌原代细胞的药物反应进行了表征

前列腺癌症（PCa）是世界上第二大男性恶性肿瘤。更多地了解蛋白质丰度和药物反应之间的关系将有利于前列腺癌的精确治疗。

2023年5月1日，复旦大学党永军、姜昊文、中国科学院大连化学物理研究所叶明亮及中国科学院上海药物研究所谭敏佳共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Integrative multi-omics and drug-response characterization of patient-derived prostate cancer primary cells”的研究论文，该研究利用综合多组学方法对患者源性前列腺癌原代细胞的药物反应进行了表征。该研究建立了35个中国前列腺癌原代细胞模型，以捕捉前列腺癌患者的特定特征，包括基因突变、信使核糖核酸/蛋白质/表面蛋白分布和药物反应。

多组学分析确定Anterior Gradient 2（AGR2）是前列腺癌的术前预后生物标志物。通过药物库筛选，作者将克唑替尼描述为恶性前列腺癌原代细胞的选择性化合物。药效组分析，进一步确定了14372个显著的蛋白质-药物相关性。令人惊讶的是，减少的AGR2通过ALK/c-MET-AKT轴激活增强了克唑替尼的抑制活性，这通过PC3和异种移植物模型得到了验证。

前列腺癌症（PCa）是男性最常见的癌症。在过去十年中，亚洲PCa患者的系统治疗取得了非常有限的进展。根据GLOBOCAN 2020的估计，尽管全球只有7.8%的前列腺癌新病例发生在中国，但14.5%的死亡发生在中国患者中。中国前列腺癌患者死亡率较高的可能原因之一是亚洲患者独特的基因组改变特征，如基因水平的突变频率和拷贝数的改变，这突出了在做出临床决策时考虑种族背景的重要性。

目前，前列腺癌的早期识别和治疗后肿瘤发展的预测仍然主要依赖于前列腺特异性抗原（PSA）水平的变化。然而，4-10 ng/mL PSA水平（也称为PSA灰色区域）无法准确区分良性前列腺增生（BPH）和恶性前列腺增生，也无法预测肿瘤进展。此外，前列腺增生和肿瘤都具有过度细胞生长的表型，但只有肿瘤表现出转移和侵袭的恶性表型，其机制尚不清楚。因此，研究前列腺增生和肿瘤之间的分子差异可以提高人们对肿瘤恶性根源的理解。

PCMR的多组学景观（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

近年来，下一代测序（NGS）已允许对癌症进行个体化治疗。然而，越来越多的证据表明，影响肿瘤进展和治疗反应的许多癌症特征受非遗传机制的影响，只有30%的患者表现出与早期预期相称的临床反应。因此，利用多层次数据为治疗决策提供信息是至关重要的。迄今为止，亚洲人群中有限的前列腺癌药物研究限制了其临床肿瘤学疗效。人们对基于广泛使用的细胞系的药物筛选可用泛癌平台越来越感兴趣，包括Cancer Therapeutics Response Portal （CTRP）和“Cancer Cell Line Encyclopedia”（CCLE）。然而，其中大多数都使用了几十年前产生的细胞系，这些细胞系可能已经失去了最初的肿瘤特征，并且由于长期培养而产生了新的突变。此外，这些细胞系很少来源于亚洲人群。为了分析个性化的肿瘤异质性和药物反应，有必要建立一组前列腺癌患者衍生的原代细胞模型，并确定蛋白质与药物的相关性。

该研究提供了一种资源平台来评估前列腺癌患者来源的原代细胞样本中基因组、转录组、蛋白质组、细胞表面蛋白质组和药物反应之间的关系。对药效组的额外检查揭示了PCa相关的生物标志物及其相应的治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01393-9

转自：“iNature”微信公众号

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