JHO | 南方医科大学刘启发/余国攀发现了复发或难治性急性髓性白血病的潜在治疗新方案

复发或难治性急性髓性白血病(R/R AML)预后不佳。本研究的目的是探讨Venetoclax联合阿扎胞苷+高三尖杉酯碱(VAH)方案治疗R/R AML的活性和耐受性。

2023年4月29日，南方医科大学刘启发及余国攀在Journal of Hematology & Oncology（IF=23）在线发表了题为“Venetoclax Combined with Azacitidine and Homoharringtonine in Relapsed/Refractory AML: A Multicenter, Phase 2 Trial”的研究论文，该研究在中国的10家医院进行了二期临床试验，评估Venetoclax联合阿扎胞苷+高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）方案(VAH)治疗R/R AML的活性和耐受性。主要终点是治疗2个周期后的综合完全缓解率[CRc，完全缓解(CR) +完全缓解伴不完全血细胞恢复(CRi)]。次要终点包括安全性和生存期。

该研究结果表明VAH是一种很有前景且耐受性良好的治疗R/R AML的方案，具有高CRc和高生存率。需要进一步的随机研究进行探索。

急性髓性白血病(AML)是一种异质性和侵袭性的造血恶性肿瘤，其疾病结局差异很大。尽管化疗和造血干细胞移植(HSCT)取得了很大进展，但仍有高达35-45%的患者难以治疗或复发。难治性/复发性AML (R/R)的预后令人沮丧，3年总生存率(OS)低于10%。对于复发/复发性AML患者尚无标准的挽救性治疗，这表明迫切需要新的治疗方法来改善预后。抗凋亡B细胞淋巴瘤2 (BCL-2)家族蛋白的过度表达是AML和其他恶性肿瘤耐药的一个已知机制。

Venetoclax是一种口服选择性小分子BCL-2抑制剂，与阿扎胞苷和地西他滨等低甲基化药物(HMAs)联合使用，已被证明可改善老年或不适合急性髓性白血病患者的预后。对Venetoclax的耐药性是由其他促生存蛋白介导的，如髓细胞白血病1 (MCL1)和超大型b细胞淋巴瘤(BCL-XL)。HMAs可能协同抑制MCL1和BCL-XL，从而增加白血病细胞对BCL-2的依赖性。然而，回顾性和前瞻性研究表明，Venetoclax和HMAs联合治疗R/R AML的活性较低，复合完全缓解(CRc)加上完全缓解(CR)的不完全血细胞计数恢复(CRi)率为11.6 - 46%。

从中国南方的一种草本植物头杉碱中提取的高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）是一种抗白血病药物，自20世纪70年代以来一直用于治疗急性髓性白血病和慢性粒细胞白血病。在髓性白血病细胞中，高三尖杉酯碱可以降低MCL1的表达，阻断短半衰期癌蛋白，并诱导细胞凋亡。体外和体内实验表明，在AML和弥漫性大b细胞淋巴瘤中，高三尖杉酯碱通过更深层次的抑制MCL1与Venetoclax具有协同抗肿瘤作用。

先前的单小样本探索性研究表明，Venetoclax联合阿扎胞苷+高三尖杉酯碱(VAH)治疗R/R AML患者优于Venetoclax -阿扎胞苷方案。在体外实验中，该的数据表明，在AML细胞系中，VAH通过更深层次地抑制MCL1、BCL-XL和增加BCL2相关X、凋亡调节因子(BAX)的激活来增强抗白血病效果。这些数据为使用VAH方案治疗R/R AML提供了强有力的临床依据。因此，该研究建立了一项多中心2期试验来研究VAH方案对R/R AML患者的疗效和耐受性。

该研究在中国的10家医院进行了二期临床试验，评估Venetoclax联合阿扎胞苷+高三尖杉酯碱(VAH)方案治疗R/R AML的活性和耐受性。符合条件的患者为R/R AML(年龄18-65岁)。患者接受Venetoclax(第1天100mg，第2天200mg，第3-14天400mg)、阿扎胞苷(第1 - 7天75mg /m2)和高三尖杉酯碱(第1 - 7天1mg /m2)治疗。主要终点是治疗2个周期后的综合完全缓解率[CRc，完全缓解(CR) +完全缓解伴不完全血细胞恢复(CRi)]。次要终点包括安全性和生存期。

在接受或未接受同种异体移植的患者中，VAH的治疗效果（图源自Journal of Hematology & Oncology ）

在2020年5月27日至2021年6月16日期间，该研究招募了96例R/R AML患者，包括37例原发性难治性AML和59例复发性AML(16例化疗后复发，43例异体造血干细胞移植后复发)。复合完全缓解(CRc)为70.8% (95% CI 60.8-79.2)。在复合完全缓解(CRc)的患者中，58.8%可测量到残留病(MRD)阴性。因此，总缓解率(ORR, CRc +部分缓解(PR))为78.1% (95% CI 68.6-85.4)。所有患者的中位随访时间为14.7个月(95% CI 6.6-22.8)，中位总生存期(OS)为22.1个月(95% CI 12.7 -未估计)，无事件生存期(EFS)为14.3个月(95% CI 7.0 -未估计)。1年OS为61.5% (95% CI 51.0-70.4)， EFS为51.0% (95% CI 40.7-60.5)。最常见的3-4级不良事件是发热性中性粒细胞减少症(37.4%)、败血症(11.4%)和肺炎(21.9%)。

总之，该研究是首个探讨VAH方案治疗R/R AML疗效和安全性的研究。研究结果表明VAH方案是一种很有前途的，耐受性良好的治疗R/R AML的方案，具有高CRc率和鼓励生存率。该研究可以为未来的随机比较提供基础，以帮助确认其益处。

原文链接：

https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01437-1

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！