Nat Immunol | 南京医科大学王晓明/车楠/陈晶晶揭示JMJD1C在浆细胞分化和类风湿关节炎中的作用

适当调节 B 细胞分化为浆细胞对于体液免疫同时防止抗体介导的自身免疫至关重要；然而，潜在的机制，尤其是那些具有病理后果的机制，仍不清楚。

2022年8月22日，南京医科大学王晓明，车楠及陈晶晶共同通讯在Nature Immunology 在线发表题为“Jmjd1c demethylates STAT3 to restrain plasma cell differentiation and rheumatoid arthritis”的研究论文，该研究发现 Jmjd1c（JmjC 结构域组蛋白去甲基化酶的成员）在 B 细胞中而非在其他免疫细胞中的表达保护小鼠免受类风湿性关节炎 (RA) 的侵害。在患有 RA 的人类中，B 细胞中 JMJD1C 的表达水平与浆细胞频率和疾病严重程度呈负相关。

从机制上讲，Jmjd1c 去甲基化 STAT3，而不是组蛋白底物，以抑制浆细胞分化。Jmjd1c 缺失引起的 STAT3 Lys140 高甲基化抑制与磷酸酶 Ptpn6 的相互作用，导致异常持续的 STAT3 磷酸化和活性，进而促进浆细胞生成。缺乏 Jmjd1c 的生发中心 B 细胞也获得了显著增加的分化为浆细胞的倾向。STAT3 Lys140Arg 点突变完全消除了 Jmjd1c 丢失引起的影响。B 细胞中 Jmjd1c 过表达的小鼠表现出与 Jmjd1c 缺陷小鼠相反的表型。总体而言，该研究揭示了 Jmjd1c 是浆细胞分化和 RA 的关键调节因子，并且还强调了去甲基化修饰对 B 细胞中 STAT3 的重要性。

B细胞分化为产生抗体的浆细胞是体液免疫的基本过程。T 细胞非依赖性 (TI) 抗原主要激活边缘区 B 细胞和 B1 细胞，它们迅速分化为浆细胞并引发最早的抗体反应。滤泡 B2 细胞介导对 T 细胞依赖性 (TD) 抗原的反应。与抗原结合后，一些 B 细胞在滤泡外区域分化为短寿命浆细胞，而其他细胞返回滤泡并剧烈增殖以形成生发中心 (GC)，在那里它们经历亲和力成熟并分化成具有更高亲和力的长寿浆细胞。Blimp1、IRF4 和 XBP1 作为浆细胞分化驱动因子的作用现已得到充分确立。相反，抑制浆细胞分化的机制仍未完全了解。B 细胞功能和浆细胞生成异常被认为在系统性红斑狼疮和 RA 等自身免疫疾病的发病机制中起关键作用。RA是一种由遗传和环境因素引发的常见系统性自身免疫性疾病，全球发病率约为1%。该疾病的特征是慢性关节炎症和侵袭性滑膜炎，导致骨骼、肌腱和软骨破坏。虽然多种免疫细胞类型参与 RA 发病机制，但 B 细胞的显著参与长期以来一直受到重视，并且 B 细胞耗竭疗法已被证明可显著改善疾病活动。事实上，RA 是第一个获准使用利妥昔单抗治疗的自身免疫疾病。除了抗原呈递和 CD4+ T 细胞活化外，B 细胞在 RA 发病过程中的主要功能是分化为浆细胞并产生自身抗体。过多的抗体产生会引起免疫复合物的沉积，从而导致补体激活和严重的炎症。Jmjd1c 是包含 JmjC 结构域的组蛋白去甲基化酶的成员，通过去除靶基因位点上的H3K9me2以促进基因转录，与白血病肿瘤发生、雄性配子发生和脂肪生成有关。Jmjd1c 是否在淋巴细胞活化和分化中起作用尚未得到研究。一项全基因组关联分析研究表明，Jmjd1c 基因位点周围的遗传变异与 RA 和幼年特发性关节炎 (JIA) 相关，这是儿童最常见的慢性风湿病。然而，Jmjd1c 在 RA 中的功能相关性和机制基础仍未探索。

JMJD1c调控浆细胞分化的机制示意图在这里，该研究发现在小鼠模型和人类参与者中，B 细胞表达的 Jmjd1c 与 RA 呈负相关。Jmjd1c 在 Lys140 去甲基化 STAT3 并通过 Ptpn6 促进其去磷酸化。在没有 Jmjd1c 的情况下增强和持续的 STAT3 活性促进 B 细胞分化为浆细胞并加剧 RA。总体而言，该研究揭示了 Jmjd1c 是浆细胞分化和 RA 的关键调节因子，并且还强调了去甲基化修饰对 B 细胞中 STAT3 的重要性。南京医科大学博士研究生殷玉叶、基础医学专业本科生杨心怡和博士研究生吴舒圣为本文的共同第一作者，南京医科大学基础医学院王晓明、陈晶晶及南医大一附院风湿免疫科车楠为共同通讯作者。南京医科大学动物中心李建民/曾文涛，中科院上海营养与健康研究所秦骏研究员为本研究提供了重要支持。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01287-y

转自：“iNature”微信公众号

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