CMI（IF=22）| 南京大学孙倍成团队发现自身免疫性肝炎的调控新机理

αβ/γδ谱系的特异性和髓性胸腺上皮细胞(mTECs)的成熟协调了中枢对自身抗原的耐受性。然而，这一生物学过程的机制仍不清楚。

2022年8月19日，南京大学孙倍成团队在Cellular and Molecular Immunology (IF=22)在线发表题为“TOX deficiency facilitates the differentiation of IL-17A-producing γδ T cells to drive autoimmune hepatitis”的研究论文，该研究表明TOX缺乏会促进产生IL-17A的γδT细胞分化，进而驱动自身免疫性肝炎。该研究报道了胸腺细胞中TOX的双阶段缺失可分级地损害mTEC成熟，促进胸腺中产生IL-17A的γδ T细胞(Tγδ17)系的传递，并通过不同的机制导致致死性自身免疫性肝炎(AIH)的发展。从TOX缺陷小鼠移植γδ T细胞产生AIH。

TOX与TCF1蛋白相互作用并稳定TCF1蛋白，以维持γδ T细胞在胸腺祖细胞中发育的平衡，并且 TCF1 的过表达使 αβ/γδ 谱系规范化和激活正常化。此外，TOX在AIH患者的γδ T细胞中表达下调，与AIH诊断评分呈负相关。研究结果表明，TOX在自身免疫控制中发挥多方面的作用，包括mTEC和Tγδ17的发展，并为AIH提供了一个潜在的诊断标志物。

自身免疫性肝炎(AIH)是一种严重的炎症性疾病，由遗传易感个体对肝脏自身抗原的自身免疫性反应引起。AIH的特征是肝脏的组织学单核细胞浸润；出现免疫球蛋白G (IgG)和自身抗体(autoAbs)升高，包括反核抗体(ANA)，以及肝损伤的表现。免疫耐受失调在AIH发育过程中起关键作用；然而，它的确切机制尚未完全阐述清楚。来源于CD4- CD8- 双阴性(DN)胸腺细胞的T细胞祖细胞的建立和逐步发展依赖于胸腺实质细胞和上皮细胞之间的串扰。通过追踪表面标志物CD25和CD44的表达，可以将DN细胞分为DN1-4亚群，并在胸腺中分化为CD4+ CD8+双阳性(DP)细胞。皮质和髓质胸腺上皮细胞(cTECs和mTECs)调节胸腺细胞的阳性选择和T细胞库的多样性，并通过表达组织限制性抗原(TRAs)消除自体反应性T细胞。mTECs还调节胸腺调节性T细胞 (tTregs) 和产生IL-17A的γδ T (Tγδ17)细胞的生成，抑制免疫过度激活和强烈的炎症反应。在慢性感染和肿瘤发生过程中，TOX已被证明在维持耗尽的T细胞中发挥转录和表观遗传协调器的作用。此外，TOX调节CD4+ T细胞胸腺的发育，并诱导CD8+ T细胞介导的自身免疫。然而，TOX在其他谱系承诺和自我耐受中的作用尚不清楚。胸腺γδ T细胞由预编程IFN-γ 产生的γδ T (Tγδ1)和Tγδ17亚群组成，Tγδ17细胞在各种自身免疫性疾病中发挥致病作用。在mTECs中，自身免疫性调节剂(Aire)限制IL-7的表达促进了Tγδ17命运，而IL-15R信号通路限制了胸腺发育期间Tγδ17效应偏向。较强的TCRγδ信号驱动Tγδ1的命运，较弱的信号促进Tγδ17的命运。然而，最近的数据表明，Tγδ17的命运是由关键转录因子组成的调控网络控制的。TOX是否以及如何调控Tγδ17分化尚不清楚。

肝脏中Tγδ17细胞的选择性累积导致了TOX相关的AIH（图源自 Cellular and Molecular Immunology ）

肝脏驻留成分控制肝内γδ T细胞的调节从而调节区域免疫。肝γδ t细胞前体细胞有可能通过胸腺外发育通路分化为Tγδ1细胞。肝脏Tγδ17细胞通过表达CD1d的肝细胞提供脂质抗原维持。肝脏γδ T细胞在维持肝脏生理稳态和调节肝脏病理的进展中起着重要作用。重要的是，肝脏疾病的加重，包括AIH、非酒精性脂肪肝、肝纤维化和肝硬化，以及肝癌，与肝脏γδ T细胞与其他肝内细胞相互作用产生IL-17A有关。在这里，作者揭示了TOX是Tγδ17分化的重要调节因子，并负责维持自身耐受和预防AIH。具体来说，TOX是T细胞因子1 (TCF1)的稳定剂，TCF1是Tγδ17命运的负调控因子，通过直接相互作用阻止其降解。因此，TOX是免疫稳态所必需的，从而阻止Tγδ17介导的AIH发病。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41423-022-00912-y

转自：“iNature”微信公众号

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