2022/8/26 10:37:41 阅读：284 发布者：
预防严重冠状病毒病 2019 (Covid-19) 的早期治疗是全面应对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 大流行的重要组成部分。
2022年8月18日，明尼苏达大学Carolyn T. Bramante等人在国际知名医学期刊NEJM （IF=179）在线发表题为“Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19”的研究论文，在这项 3 期双盲、随机、安慰剂对照试验中，使用 2×3 析因设计来测试三种重新利用的药物（二甲双胍、伊维菌素和氟伏沙明）在预防严重 SARS-CoV-2 方面的有效性（在确诊感染后 3 天内和出现症状后不到 7 天内入组的非住院成人感染）。患者年龄在 30 至 85 岁之间，并且都有超重或肥胖症。主要复合终点是低氧血症（家庭血氧饱和度≤93%）、急诊就诊、住院或死亡。所有分析都使用了同时进行随机分组并针对 SARS-CoV-2 疫苗接种和接受其他试验药物进行了调整的对照。
该研究共有 1431 名患者接受了随机分组；在这些患者中，有 1323 人被纳入初步分析。患者的中位年龄为 46 岁；56% 为女性（其中 6% 怀孕），52% 已接种疫苗。使用二甲双胍的主要事件的调整优势比为 0.84（95% 置信区间 [CI]，0.66 至 1.09；P=0.19），伊维菌素为 1.05（95% CI，0.76 至 1.45；P=0.78），氟伏沙明为0.94（ 95% CI，0.66 至 1.36；P=0.75）。总之，评估的三种药物均未预防与 Covid-19 相关的低氧血症、急诊就诊、住院或死亡的发生。
由于疫苗效力减弱和新变种的出现，仍然需要广泛可用的SARS-CoV-2感染的早期门诊治疗，以预防Covid-19。目前门诊治疗的可及性仍然有限，严重的药物相互作用可能会阻止使用，并且单克隆抗体的有效性受到病毒进化的挑战。
满足这一需求的药物可能包括基于生物物理模型的二甲双胍、伊维菌素（ivermectin）和氟伏沙明（fluvoxamine），这些模型预测蛋白质翻译可能是抗病毒治疗的靶标。先前的研究表明，二甲双胍对参与翻译的蛋白质有作用。此外，二甲双胍作为抗病毒剂正在接受研究，并已显示出对 SARS-CoV-2 和其他 RNA 病毒的体外活性。二甲双胍还显示出抗炎作用，包括降低白细胞介素 1β 和白细胞介素 6 的水平，降低血栓形成和炎症小体激活的风险；该药物还在接种 SARS-CoV-2 的小鼠中显示出对脂多糖诱导的肺损伤的保护作用。观察性研究表明，在已经接受二甲双胍的患者中，使用二甲双胍与不太严重的 Covid-19 之间存在关联。
伊维菌素已显示出抗 SARS-CoV-2 的体外活性，但其水平是人类可达到的水平的 50 至 100 倍。在一项涉及 398 名志愿者的小型随机试验中，研究人员评估了伊维菌素的使用，剂量为每天每公斤体重 300 微克，持续 5 天，发现对症状缓解没有影响，尽管研究人群很年轻，几乎没有共存的疾病。伊维菌素的持续使用可能是因为担心评估的剂量太低，这表明需要更多数据。
氟伏沙明具有由 sigma-1 受体介导的抗炎作用，并且相同的生物物理模型预测，当病毒蛋白从细胞质转移到内质网时，氟伏沙明会干扰 sigma-1 受体介导的病毒粒子组装。两项每天两次或三次服用 100 毫克氟伏沙明的随机试验表明，住院或长期急诊就诊次数减少了约 25%；然而，从 100 毫克开始服用氟伏沙明会引起副作用。在一项非随机前瞻性队列研究中，研究人员发现氟伏沙明每天两次 50 毫克剂量可能有效，并且比 100 毫克剂量具有更好的副作用，这表明需要研究较低剂量。
该研究进行了 COVID-OUT，这是一项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验，使用 2×3 因子设计来测试这三种口服通用药物，用于早期门诊治疗 SARS-CoV-2 感染。该研究假设每种药物都会阻止进展为严重的 Covid-19。
在这项 3 期双盲、随机、安慰剂对照试验中，使用 2×3 析因设计来测试三种重新利用的药物（二甲双胍、伊维菌素和氟伏沙明）在预防严重 SARS-CoV-2 方面的有效性（在确诊感染后 3 天内和出现症状后不到 7 天内入组的非住院成人感染）。患者年龄在 30 至 85 岁之间，并且都有超重或肥胖症。主要复合终点是低氧血症（家庭血氧饱和度≤93%）、急诊就诊、住院或死亡。所有分析都使用了同时进行随机分组并针对 SARS-CoV-2 疫苗接种和接受其他试验药物进行了调整的对照。
该研究共有 1431 名患者接受了随机分组；在这些患者中，有 1323 人被纳入初步分析。患者的中位年龄为 46 岁；56% 为女性（其中 6% 怀孕），52% 已接种疫苗。使用二甲双胍的主要事件的调整优势比为 0.84（95% 置信区间 [CI]，0.66 至 1.09；P=0.19），伊维菌素为 1.05（95% CI，0.76 至 1.45；P=0.78），氟伏沙明为0.94（ 95% CI，0.66 至 1.36；P=0.75）。
在预先设定的次要分析中，急诊科就诊、住院或死亡的调整优势比分别为：二甲双胍组为 0.58（95% CI，0.35 至 0.94），伊维菌素组为 1.39（95% CI，0.72 至 2.69）以及氟伏沙明为 1.17（95% CI，0.57 至 2.40）。二甲双胍组住院或死亡的校正优势比为 0.47（95% CI，0.20 至 1.11），伊维菌素组为 0.73（95% CI，0.19 至 2.77），氟伏沙明组为 1.11（95% CI，0.33 至 3.76）。
总之，在这项关于二甲双胍、伊维菌素和氟伏沙明用于早期门诊治疗 SARS-CoV-2 感染的安慰剂对照临床试验中，三种药物均未对低氧血症、急诊就诊、住院治疗或死亡有任何预防作用。二甲双胍对预防主要终点中更严重的部分（急诊科就诊、住院或死亡）可能有益。然而，这一发现是一个预先设定的次要终点，因此在其他试验的结果之前不能被认为是确定的。
注：主要终点是严重的 Covid-19 至 14 天，定义为低氧血症（家庭血氧饱和度≤93%）、急诊就诊、住院或死亡的复合终点。低氧血症被定义为家庭血氧仪读数为 93% 或更低，或需要补充氧气以维持至少 94% 的氧饱和度。如此定义的，低氧血症被用作严重 Covid-19 的标志。此外，许多患者记录了明显虚假的读数。统计分析计划预先指定了次要分析的执行，包括仅限于主要终点的医疗保健部分的分析（FDA 指南建议分析不太常见但表明严重疾病的复合主要终点的组成部分[如急诊科就诊、住院或死亡]，这是 Covid-19 试验中常用的一种方法）。关键的次要终点是每日症状严重程度、基于当前 Covid 特定症状标准的修正总症状评分和停药。二次分析的置信区间没有针对多重性进行调整，每种药物都有自己假设的作用机制。参与者可以选择在第 1、5 和 10 天获得的三个可选的生物样本子研究。
参考消息：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201662?query=featured_home
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