Cell Metabolism | 再取进展！北京大学邱义福团队发现线粒体钙单向转运体与 UCP1 结合形成促进产热的热转运体

解偶联蛋白 1 (UCP1) 介导的适应性产热保护哺乳动物免受体温过低和代谢失调。线粒体钙是否以及如何调节这一过程仍不清楚。

2022年8月16日，北京大学邱义福团队在Cell Metabolism 在线发表题为“The mitochondrial calcium uniporter engages UCP1 to form a thermoporter that promotes thermogenesis”的研究论文，该研究表明线粒体钙单向转运体 (MCU) 通过必需的 MCU 调节器 (EMRE) 募集 UCP1，在肾上腺素能刺激下形成 MCU-EMRE-UCP1 复合物。这种复合物的形成增加了线粒体钙的摄取，以加速三羧酸循环并提供更多促进非耦合呼吸的质子，起到产热单向转运体的作用。

线粒体钙摄取 1 (MICU1) 可能通过抑制产热单向转运体的形成负调节产热。因此，棕色脂肪细胞中 Mcu 或 Emre 的缺失会显著损害产热并加剧肥胖和代谢功能障碍。值得注意的是，产热单向转运体的增强组装（通过 Micu1 敲除）或表达连接的 EMRE-UCP1导致相反的表型。因此，该研究发现了一种“热转运蛋白”，它为产热中的 UCP1 操作提供驱动力，可用于对抗肥胖和相关的代谢紊乱。

另外，2021年9月23日，北京大学邱义福团队在Nature Immunology 在线发表题为“Macrophage IRX3 promotes diet-induced obesity and metabolic inflammation”的研究论文，该研究发现巨噬细胞 IRX3 促进代谢炎症以加速肥胖和 2 型糖尿病的发展。通过增加适应性产热作用，具有 Irx3 髓样特异性缺失的小鼠免受饮食诱导的肥胖和代谢疾病的侵害。从机制上讲，巨噬细胞 IRX3 促进促炎细胞因子转录，从而抑制脂肪细胞肾上腺素信号，从而抑制脂肪分解和产热。JNK1/2 磷酸化 IRX3，导致其二聚化和核转位以进行转录。此外，脂多糖刺激通过抑制泛素化来稳定 IRX3，从而增强 IRX3 的转录能力。总之，该研究发现确定了一个新的参与者，巨噬细胞 IRX3，它控制体重和代谢炎症，暗示 IRX3 作为治疗靶点（点击阅读）。

肥胖和超重在全球儿童和成人中普遍存在。肥胖的预防和治疗非常重要，因为它与心血管疾病、2型糖尿病和某些类型的癌症等许多主要慢性疾病密切相关。在机体水平上，可以利用两种基本方法来对抗肥胖：减少能量/食物摄入或增加能量消耗。大多数针对能量/食物摄入的策略都被证明是不成功的，因为它们会引起心血管甚至精神方面的副作用。因此，巨大的努力集中在寻找通过 BAT 中的适应性产热来增加能量消耗的方法，其中解偶联蛋白 1 (UCP1) 起着核心作用。 UCP1 通过将氧化磷酸化与 ATP 合成解偶联，从而将能量作为热量消散，从而保护动物免受体温过低、肥胖及其相关代谢紊乱的影响，从而介导适应性产热。

先前的研究已经深入探索了 UCP1 活性的直接调节，揭示了长链脂肪酸与 UCP1 结合，通过脂肪酸/质子同向转运机制驱动质子泄漏，从而消散储存在线粒体内膜的质子梯度中的电化学能量。相比之下，嘌呤核苷酸与 UCP1 结合以阻断这种解偶联过程，这可以通过提高长链脂肪酸浓度来克服。另一方面，UCP1 的半胱氨酸氧化，特别是 UCP1上 Cys253的亚磺酰化，由肾上腺素能刺激后脂肪酸氧化引起的线粒体活性氧 (ROS) 增加触发，已被证明对急性冷诱导的非耦合呼吸至关重要。此外，UCP1 的赖氨酸琥珀酰化降低了其活性和稳定性。

已显示细胞溶质钙在肾上腺素能刺激棕色脂肪细胞时直接刺激腺苷酸环化酶活性，这会增加 cAMP 产生和 PKA 活化以诱导脂肪分解和产热。作为负反馈，KCNK3 介导的钾外流抑制了这种肾上腺素能刺激诱导的钙内流及其随后的产热事件。有趣的是，米色脂肪细胞配备了依赖于 ATP 和不依赖于 UCP1 的钙循环机制，以将能量作为热量消散。这些研究证明了细胞内钙在调节适应性产热中的关键作用。线粒体是细胞中另一个重要的钙储存库。然而，线粒体钙是否以及如何促成依赖 UCP1 的产热在很大程度上是未知的。

作为唯一确定的钙单向转运体和线粒体钙稳态的关键调节剂，线粒体钙单向转运体 (MCU) 复合物以多亚基 Ca2+ 通道的形式存在，由一个成孔亚基 (MCU) 和几个调节亚基组成，包括必需的 MCU 调节剂(EMRE)、线粒体钙摄取 1 (MICU1)、MICU2 和 MCUb。MCU 介导的线粒体 Ca2+ 摄取通过触发三羧酸 (TCA) 循环、电子转移以及由此产生的跨线粒体内膜的质子梯度积累（即质子动力）在有氧代谢中发挥重要作用，从而进行 ATP 合成。先前的一项研究报告称，当骨骼肌对功率输出的需求达到峰值时，MCU-/- 小鼠表现出明显的缺陷。MCU 的活性在组织之间差异很大，MCU 电流密度的直接膜片钳记录表明，与心脏、肝脏和肾脏等其他代谢组织相比，BAT 和骨骼肌具有更高的 MCU 活性，这表明 MCU 可能在 BAT 中发挥生理功能。

原则上，MCU 介导的钙摄取可能触发有氧呼吸，为 UCP1 的非耦合呼吸提供质子。然而，这两个过程如何协调尚不清楚。在这里，该研究报告 MCU 通过 EMRE 招募 UCP1 形成一个产热单向转运体，名为“thermoporter”。肾上腺素能刺激诱导的热转运蛋白具有高钙通道活性，可增强钙内流以加速 TCA 循环、NADH 产生和促进 UCP1 介导的非耦合呼吸的质子供应。 MICU1 可能通过抑制热转运蛋白的形成作为产热的负调节剂。

值得注意的是，产热单向转运体的增强组装（通过 Micu1 敲除）或表达连接的 EMRE-UCP1导致相反的表型。总之，该研究结果揭示了一种热转运蛋白，它通过控制其质子通量作为驱动力，作为 UCP1 操作的上游组件，并揭示了 MCU 在 BAT 中的生理作用。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00310-2#%20

转自：“iNature”微信公众号

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