Signal Trans Targeted Therapy: 组蛋白去乙酰酶抑制剂通过上调NEDD9的表达促进乳腺癌转移

导读

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是一种通过修饰组蛋白来调节基因表达的蛋白水解酶，在肿瘤中常被异常激活。已批准的PAN-HDAC抑制剂已显示出对某些血液系统恶性肿瘤患者的临床益处。在临床试验中，只观察到乳腺癌的治疗成功有限。在这项研究中，我们发现针对NEDD9-FAK通路的PAN-HDAC抑制剂在临床前模型中加剧了乳腺癌的转移，这可能严重阻碍其临床成功。NEDD9不是一个癌基因，但最近研究表明，NEDD9在白血病、结肠癌、乳腺癌等多种癌症中都存在高水平或高活性的变化。机制上，PAN-HDAC抑制剂通过抑制HDAC4活性，促进NEDD9基因启动子上的H3K9乙酰化，从而增加NEDD9的表达，进而激活FAK磷酸化。PAN-HDAC抑制剂可以通过增加侵袭性来改变乳腺癌的自然病程，这一认识值得临床关注。此外，尽管NEDD9被报道与乳腺癌的转移有关，但它并没有受到太多的关注，也没有开发出治疗策略。值得注意的是，我们证明FAK抑制剂可以逆转通过PAN-HDAC抑制剂上调NEDD9诱导的乳腺癌转移，这可能为乳腺癌提供一种潜在的联合治疗方法。

论文ID

题目：Histone deacetylase inhibitors promote breast cancer metastasis by elevating NEDD9 expression

译名：组蛋白去乙酰酶抑制剂通过上调NEDD9的表达促进乳腺癌转移

期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy                                       

IF：38.104

发表时间：2023.1.6

通讯作者单位: 中国科学院

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01221-6

主要内容

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是组蛋白赖氨酸残基的脱乙酰基，对染色质进行改造，在基因转录中起重要作用。由于在多种癌症亚型中的过度表达和异常活性，HDAC被认为是一种有前景和成功的抗癌药物靶点，并且已经被证明是一个成功的靶点。目前，几种HDAC抑制剂已被FDA批准用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括伏立诺(SAHA)、贝力诺(PXD-101)、罗米迪辛(FK-228)和潘诺比坦(LBH589)。然而，HDAC抑制剂在治疗实体瘤方面的成功有限。

乳腺癌在组织学、遗传学和预后方面是一种高度异质性的疾病。已有研究表明，组蛋白乙酰化修饰是最容易理解的表观遗传修饰之一，在乳腺癌的发生发展中具有关键作用。已发表的研究表明，在临床前模型中，HDAC抑制剂可以抑制乳腺癌细胞的增殖，影响有丝分裂，抑制DNA修复，从而产生抗癌作用。然而，越来越多的证据表明，HDAC抑制剂在乳腺癌的临床治疗中显示出有限的反应。本研究试图通过临床前模型证实HDAC抑制剂在乳腺癌治疗中是否具有潜在的临床实用价值。

PAN-HDAC抑制剂促进乳腺癌转移

2006年SAHA被批准用于皮肤T细胞淋巴瘤，表明HDAC是一个潜在的癌症治疗靶点，靶向HDAC的小分子药物可能在广泛的癌症类型中具有前景。现有证据表明，HDAC抑制剂可抑制乳腺癌细胞增殖、血管生成，调节抗肿瘤免疫。此外，一些研究表明，HDAC调节与乳腺癌进展有关的事件，包括干细胞的自我更新和扩张、侵袭和转移。许多临床试验正在进行中，以评估HDAC抑制剂对乳腺癌的使用。然而，HDAC抑制剂作为乳腺癌单一疗法的疗效仍然令人失望。加州癌症联盟的一项研究显示，仅靠SAHA未能成功治疗14名转移性乳腺癌患者。在我们的研究中，我们观察到PAN-HDAC抑制剂SAHA和LBH589在体内外促进乳腺癌的侵袭和转移，这反过来又会阻碍HDAC抑制剂在乳腺癌中的疗效。以前的研究表明，HDAC抑制剂具有强大的抗转移活性。然而，最近的研究表明，HDAC抑制剂促进了肝癌、黑色素瘤和结直肠癌细胞的转移。在此，我们确定了SAHA和LBH589在体内将乳腺癌细胞的形状改变为成纤维细胞样的形态，增加了细胞的侵袭力，并促进了肺转移。所有这些结果都强烈地表明，应该避免将HDAC抑制剂作为乳腺癌的单一疗法。

此外，我们还揭示了HDAC抑制剂调节肿瘤转移的新机制。先前报道的机制包括蜗牛和N-钙粘附素诱导的EMT。在这项研究中，我们首次观察到PAN-HDAC抑制剂增加NEDD9的表达并触发转移。近二十年前，NEDD9的表达变化被认为是许多不同类型癌症中癌症转移的一个促成因素。然而，尽管研究已经证实NEDD9的高表达以前是转移的，但其他研究表明在乳腺癌转移中有抗转移的作用。我们证明了NEDD9的过表达促进了乳腺癌细胞的侵袭。相反，使用siRNA去除NEDD9在体外和体内都抑制了乳腺癌细胞的侵袭表型。HDAC4抑制增加了NEDD9基因启动子上的组蛋白乙酰化。与以前的报道一致，我们证明了上调的NEDD9激活了FAK的磷酸化，并参与了HDAC抑制剂诱导的转移。NEDD9作为脚手架蛋白，包含多个蛋白-蛋白相互作用域，用于与伙伴蛋白对接。我们有理由推测NEDD9为FAK提供了一个结合位点，增加了FAK的磷酸化，并调节了细胞的迁移。然而，也有报道称NEDD9和FAK之间存在正反馈循环。这些都将在我们未来的研究中进行研究。除了这些机制的见解，本研究试图探索一种基于机制的联合治疗的基本原理，以克服HDAC抑制剂的副作用。由于缺乏一个激活域，NEDD9是一个很难靶向的分子。因此，我们将注意力集中在通过FAK间接抑制NEDD9。由于其在肿瘤转移中的可能作用，FAK是癌症治疗中的一个新兴靶点。然而，FAK抑制剂在临床试验中仅具有适度的临床活性，目前许多努力都集中在探索有效的联合治疗上。正如预期的那样，FAK特异性抑制剂defactinib同时抑制FAK，逆转了HDAC抑制剂诱导的乳腺癌转移。因此，值得尝试在临床试验中评估这种联合方法的益处，以提高HDAC抑制剂和FAK抑制剂在乳腺癌治疗中的疗效。

磷酸化的FAK是受HDAC抑制剂调节的NEDD9的下游

总结

综上所述，我们发现抑制HDAC4激活了NEDD9-FAK信号通路，导致乳腺癌细胞的转移，从而限制了PAN-HDAC抑制剂对乳腺癌的临床疗效。我们的结果强调了选择性HDAC抑制剂研究和开发的重要性。值得注意的是，FAK抑制剂被发现可以逆转由非特异性HDAC抑制剂诱导的乳腺转移，尽管还需要进一步的证据。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01221-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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