2023/1/29 13:45:57 阅读：186 发布者：
背景：
在2022年发表的关键研究中,突出出现了一些新型药物用于炎症性肠道疾病。作者还进行了正面试验和网络荟萃分析,以确定这些治疗方法的测序,但我们还有很长的路要去实现个性化医学。
简介：
2023年1月12日，来自日本Kitasato大学Kitasato学院医院高级IBD研究与治疗中心的Toshifumi Hibi教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“Improving IBD outcomes in the era of many treatment options”的文章[1]。
主要结果：
炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种慢性、免疫介导的消化道炎症性疾病。有证据表明，其发病机制与遗传易感性和(或)环境因素导致的免疫失衡密切相关。这一认识推动了新型疗法的开发，但这些疗法的使用策略尚未确定。肿瘤坏死因子(TNF)抗体英夫利西单抗的引入是该领域的重大突破，因为它可以在更大程度上诱导和维持缓解，比以往的治疗方案，如5-氨基水杨酸和皮质类固醇。随后，各种免疫调节疗法被开发出来，包括更多的TNF抗体和IL-12/IL-23p40抗体。Janus激酶(JAK)抑制剂和1-磷酸鞘氨醇受体调节剂也被证明有效。这些疗法已被引入临床实践，但仍存在一些问题未得到解决——缓解率低至20 ~ 30%，相当比例的患者出现继发性失应答，部分患者仍需要糖皮质激素治疗，安全性问题尚未完全解决。然而，2022年可能为IBD的治疗带来了新的突破。
首先，IL-23p19抗体risankizumab在3期ADVANCE和MOTIVATE试验中被引入临床实践，因为其对中度至重度活动性克罗恩病有效。risankizumab静脉给药使联合主要终点(临床缓解和内镜应答)有统计学显著改善。3期研究FORTIFY证实了risankizumab维持缓解1年的疗效。未接受过生物制剂治疗的患者与接受过生物制剂治疗的患者的疗效相同。类似地，另一种IL-23p19抗体guselkumab在2期GALAXI-1试验中对克罗恩病的疗效也得到了证实。IL-23p19也已被单克隆抗体mirikizumab成功用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎—3期试验已经完成，监管机构正在考虑批准mirikizumab进入临床。
单克隆抗体治疗需要静脉给药，而口服治疗的便利性在过去3年得到凸显，而COVID-19大流行阻碍了监督治疗的获得，并将许多会诊转移到远程医疗平台。2022年出现了新型JAK抑制剂，这些抑制剂可为患者提供每日1次的口服治疗。2021年发表了filgotinib的阳性试验之后，2022年发表了乌帕替尼治疗溃疡性结肠炎的3期试验。在本研究中，两个队列接受了为期8周的每日1次45 mg乌帕替尼诱导治疗，与安慰剂相比，该治疗显著提高了达到缓解的患者比例(在两个队列中，分别为26%和5%，以及36%和4%)。正如第一代JAK抑制剂托法替布(tofacitinib)所报告的那样，该治疗与带状疱疹病毒感染风险增加相关。对诱导治疗有应答的患者继续接受为期52周的30 mg或15 mg乌帕替尼或安慰剂维持治疗。与安慰剂相比，两种剂量均增加了达到临床缓解的患者比例。
除JAK抑制剂外，其他口服小分子药物也正在开发中，包括口服抗整合素药物。2022年，整合素α4抑制剂甲基胡萝卜素抑制剂(AJM300) 3期试验的结果证明了其作为诱导疗法对轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的疗效。第8周时，接受AJM300治疗的患者(45%)达到临床缓解的比例显著高于接受安慰剂治疗的患者(21%)。基于这些结果，AJM300现已在日本被批准用于临床。AJM300在试验中的安全性良好，但由于担心治疗可能增加进行性多灶性白质脑病的风险，这一安全性需要在真实世界应用中得到证实，而进行性多灶性白质脑病是整合素α4抗体那他珠单抗的严重不良反应。
这些新型治疗方案的出现意味着我们有大量不同作用机制的IBD可用疗法(图1)，因此有必要讨论这些治疗的顺序。不能根据其作用机制轻易确定每一种现有疗法的适当用法。在对新型疗法开展的大多数试验中，作者纳入了亚组分析，目的是在接受过和未接受过生物制剂治疗的患者中比较疗效。这些分析提示，对于既往接受过抗TNF治疗的溃疡性结肠炎患者，乌司奴单抗和托法替布可能是有利的选择。然而，这些数据不足以就何时使用哪种治疗得出确切结论，而且已经开展了更直接比较疗效的直接比较研究。
图1：免疫调节药物在炎症性肠道疾病中的作用机制
在CYSIF研究中，英夫利西单抗和环孢素治疗重度活动性溃疡性结肠炎进行了比较，两种药物的疗效相同。在VARSITY研究中，维多珠单抗和阿达木单抗治疗中度至重度活动期溃疡性结肠炎的疗效和安全性进行了比较，结果显示在第52周时达到临床缓解和内镜改善方面，维多珠单抗具有优效性。2022年，一项新的直接比较研究(SEAVUE研究)发表，证明乌司奴单抗和阿达木单抗对克罗恩病的疗效相似。有趣的是，不仅第52周时临床缓解这一主要终点相同，而且起效速度也相同。
除了这些直接比较研究之外，还利用网络荟萃分析进行了多项间接比较。2022年发表的一项此类网络荟萃分析表明，在接受过和未接受过生物治疗的溃疡性结肠炎患者中，乌帕替尼均优于所有其他生物疗法。在另一项类似分析中，英夫利西单抗和risankizumab在克罗恩病治疗方面排名最高。
无论这些研究的结果如何，这些比较是否可以作为个体化治疗的适当基础都值得怀疑。即使我们采用直接比较研究中优于直接比较研究的方案开始治疗，仍有很大可能无法达到缓解。在这种情况下，我们需要尝试二线治疗，然后可能是第三线。我们有越多的选择，我们就越有可能“绕道”来为每个患者确定最合适的治疗方法。在这种情况下，我们需要预测每种疗法结局的因素，以便在现实世界中合理使用和选择这些因素。例如，一些证据提示，测定制瘤素M表达和HLA-DQ5基因分型有助于预测TNF抗体治疗的结局，但需要在大型临床研究中进行确认，并且尚不清楚这些发现是否适用于其他治疗。
结论和展望：
尽管在分子层面上进行了大量的研究,但我们没有必要的证据来确定正确的治疗时间。此外,还没有建立长期使用的安全措施。无论如何,新的治疗方法都能改善病人的生活,这取决于我们如何发展和建立适当的个性化治疗。为了促进这一过程,正在等待良好的、优质的临床研究。
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9838431/
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