Signal Transduction and Targeted Therapy: 一种脑部疾病诊断和治疗的核酸药物载体

导读

核酸类药物具有靶点选择丰富、设计简单、效果好、持久等优点。它们已被证明在脑部疾病的治疗中具有不可替代的优势，而载体是治疗效果的决定性因素。严格的生理屏障，如循环中的降解和清除、血脑屏障、细胞摄取、内酶体/溶酶体屏障、释放，阻碍了核酸药物通过载体输送到大脑。针对单一靶点的核酸药物在治疗复杂发病机制的脑部疾病时效果不佳。不同患者之间的差异导致了核酸药物治疗脑部疾病的严重不确定性。在这篇综述中，我们简要地总结了核酸药物的分类。接下来，我们讨论了药物传递过程中的生理障碍和通用应对策略，并介绍了这些通用策略在核酸药物载体中的应用方法。随后，我们探索了基于核酸药物的多药联合治疗脑部疾病的方案，并构建了相应的载体。在下文中，我们讨论了通过医学影像的诊断信息和将造影剂引入载体的方式来实现患者分层和个性化治疗的可行性。最后，我们展望了基于载体的脑部疾病综合诊断和基因治疗的未来可行性和仍然存在的挑战。

论文ID

题目：Nucleic acid drug vectors for diagnosis and treatment of brain diseases

译名：用于脑部疾病诊断和治疗的核酸药物载体

期刊：Sig Tra Tar Ths                                       

IF：38.104

发表时间：2023.1.17

通讯作者单位: 中国科学院

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01298-z

主要内容

就结构和功能而言，大脑是人体中最复杂的器官，是人体的中枢系统，提供对行为的协调控制。大脑执行多种功能，如感觉、运动控制、唤醒、动态平衡、动机、学习和记忆。因此，脑部疾病种类繁多，影响严重，如脑肿瘤、神经退行性疾病(NDS)、脑血管疾病、脑损伤、精神障碍和感染性脑疾病。复杂的大脑结构和人体对大脑的天然保护为治疗脑部疾病提出了两个挑战：针对精确治疗靶点的药物研发和向疾病区域的药物输送。

核酸药物在基因水平上针对治疗靶点具有高度的特异性，是治疗脑部疾病的理想药物。然而，体内高密度的负电荷和核酸酶引起的不稳定性导致了核酸药物在体内依赖载体递送的必要性。由于脑内存在安全隐患，常规病毒载体已被排除，因此，工程化非病毒载体的开发是核酸药物应用于脑部疾病基因治疗的关键。大脑的复杂结构和多样而重要的功能需要精确的载体传递。此外，外周向脑递送过程中严格的生理障碍也给载体的发展带来了挑战和方向。因此，载体的发展依赖于研究这些生理屏障，如循环中的免疫监视和蛋白质吸附、血脑屏障(BBB)、细胞摄取屏障、内体/溶酶体屏障和受控药物释放。聚合物纳米粒子(PNPs)、脂基纳米粒子、无机纳米粒子和细胞外小泡(EVS)等工程载体已被广泛开发用于将核酸药物输送到大脑。通过调节载体的物理化学性质，在载体中引入抵抗蛋白质吸附、逃避免疫监视、细胞靶向和微环境敏感基团等官能团，提高了载体的输送性能，克服了生理障碍。

基于核酸药物的联合治疗和基于医学影像对比诊断的脑部疾病的精确和个性化治疗的机制

由于个体患者的差异，只开发一种类型的载体来有效治疗不同患者的脑部疾病是不现实的。用针对单一治疗靶点的核酸药物有效治疗不同患者的脑部疾病也是不现实的。患者个体的差异主要体现在对同一治疗靶点的不同敏感性以及对同一载体的不同递送特性。此外，由于药物种类和靶点的限制，单一药物在治疗病机复杂的疾病时往往效果不佳。因此，克服患者异质性的最佳策略是利用患者信息进行准确的分层，筛选合适的载体和治疗靶点，提供精确和个性化的治疗。及时获取全面准确的诊断信息是实现精准化、个性化治疗的关键。将这些载体(纳米变色剂)赋予医学成像信号是可行的。医学成像可以无创、实时地诊断载体在脑部病变中的积聚以及药物的药代动力学和药效学，从而筛选出适合患者的载体和药物。纳米医学的发展重点是通过医学成像获得更全面、准确的诊断信息。

系统输送治疗脑部疾病的核酸药物的生物障碍和克服这些障碍的战略示意图

核酸类药物治疗脑部疾病的研究进展

有效和准确地将核酸药物输送到它们的活性部位，对于最大限度地发挥它们对治疗靶点的高度特异性的优势是至关重要的。如前所述，将核酸药物输送到疾病细胞的活性部位需要克服多种生理障碍，如循环中的非特异性蛋白质和免疫监视、血脑屏障、细胞摄取、内体/溶酶体逃逸和药物释放。然而，患者之间的个体差异导致不同患者之间同一载体的传递性能不同。此外，同一载体的递送性能在同一患者的不同病程中也可能是不同的，这导致同一核酸药物递送系统在患者之间的治疗效果存在严重的不确定性。许多脑部疾病是急性的、危险的，甚至是致命的，因此通过治疗效果反馈核酸给药系统是否适合患者将推迟治疗。因此，实时监测核酸药物的输送以诊断患者是否适合载体对于脑部疾病的治疗是有价值的。此外，在临床前研究中实时监测体内药物释放也有助于指导临床前研究中载体的设计、制备和筛选。

总结

本文综述了为克服体内多种生理障碍而设计和功能化的多种核酸药物载体的研究进展。核酸药物本身的特性决定了在体内依赖载体转运的必要性。脑部疾病的特殊性给核酸药物的投放带来了额外的挑战和担忧，对核酸药物的精准投放提出了更高的要求。发展核酸药物载体的前提是了解载体给药后所面临的多重生理障碍，以指导开发合适的载体，优化载体的性能，并进行多功能修饰以克服这些生理障碍。其实质是控制载体、药物和生理屏障(如组织、细胞和分子)之间的相互作用。因此，媒介的发展需要多学科的整合。除了化学、药理学和材料科学外，细胞生物学、分子生物学、生物力学等学科的支持也是必不可少的。与脑部疾病密切相关的BBB和与核酸药物密切相关的内体/溶酶体逃逸需要在载体开发中得到重视。此外，从自然中汲取灵感，从生物体中提取天然成分作为载体，显示出突出的优势。合成生物学在设计和生产这类载体方面具有巨大的潜力。通过具有工程设计概念的合成生物学方法对生物体或细胞进行有针对性的设计、改造和再合成，有望赋予生物衍生载体所需的特性，该载体结合了多种仿生载体的优点，并克服了生物衍生载体的天然缺陷。此外，合成生物学方法有望引导生物体或细胞生产核酸药物和载体，从而生物合成负载核酸药物的一步载体，有望克服载体异质性的缺陷。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01298-z

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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