为药物设计铺路，研究人员解析关键性免疫分子的结构

编者按

炎性小体是一种在固有免疫和疾病发生过程中具有重要作用的多蛋白复合体，在受到外源或者内源危险信号刺激后可以招募下游接头蛋白，进而调节caspase-1的活性，促进细胞因子的成熟。炎性小体包括NLRP1、NLRP3、NLRP6，NLRC4和AIM2等，其中NLRP3是炎症小体中最为重要也是最为神秘的成员。NLRP3对人体抵御感染至关重要，同时它与多种免疫相关的疾病，如痛风、阿尔茨海默氏症、到严重的COVID-19引起的的细胞因子风暴等密切相关。2019年吴皓实验室在Nature发表了人源NLRP3与NEK7复合物单体状态下的自抑制冷冻电镜结构；2021年在Cell上发表了鼠源NLRP3十二聚体笼状自抑制状态的冷冻电镜结构；近日，吴皓实验室又成功揭示了大分子复合物-NLRP3的逐步组装方式。这一发现发表在Nature杂志上，为开发调节该复合物的形成和活性的药物以治疗或预防与之相关的疾病开辟了道路。

"Researchers Decipher Structure of Crucial Immune Molecule, Paving Way for Drug Design"

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当病毒或细菌入侵体内时，巨噬细胞白血球内的NLRP3分子检测到入侵者造成的细胞损伤，并迅速采取行动。

然后，这些分子以某种方式与其他蛋白质连接形成盘状结构的炎症体，为免疫系统发出攻击警报，并告知被感染或其他受损细胞进行自我毁灭。

经过多年的艰苦工作，2019年，吴皓教授的小组揭示了NLRP3非活性形式的分子结构，并对引导炎性小体组装的步骤进行了预测。目前，该小组通过详细说明NLRP3如何转化为其活性形式，并精确揭示了这些分子中的10个分子是如何连接在一起并招募其他蛋白以形成炎性小体的，从而完成了炎性小体组装步骤的预测。

炎症体结构图解

该研究的第一作者、吴皓实验室生物化学和分子药理学研究员肖乐说："这是一个令人兴奋的高光时刻，在我之前很多任的实验室成员都在从事这个项目。"

这一成果是通过冷冻电镜技术实现的。近原子分辨率的三维图像让人们第一次看到炎性小体的活性状态。

这些发现不仅对阐明健康的免疫反应很重要，而且对理解如何在一系列炎性小体疾病中发生恶性转变的情况也很重要。

由于突变或其他因素，NLRP3可能反应过度从而形成炎性小体，对有害的入侵者并不做出响应，而是对体内自然产生的物质：动脉斑块、尿酸结晶，甚至是健康组织作出响应。这可能引发自身免疫性疾病；导致心血管疾病、2型糖尿病、痛风和最严重的非酒精性脂肪肝等慢性炎症；以及与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病相关的神经炎症。

NLRP3在完成其工作后有时不能使炎性小体失活。这可能导致像细胞因子风暴这种威胁生命的情况发生，如在一些严重的COVID-19病例中看到的免疫细胞的过度激活以及对感染失控的全身反应-败血症。

相反，一些癌症干扰了NLRP3形成炎性小体的能力，然后让异常细胞持续存在并分裂。

显微镜下捕获的大量炎症体

由于以上这些原因，研究人员多年来一直在努力发现和开发作用于NLRP3、炎性小体的其他组分或由炎性小体激活的分子的药物。吴皓小组的研究结果提供了重要的新见解，对此，吴教授认为："NLRP3是药物开发中最热门的靶标之一，了解炎性小体如何形成向我们展示了干预的新方法。"

转自：“水木未来资讯”微信公众号

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