四川大学韩俊宏团队发现靶向CRL4通过诱导线粒体自噬抑制化疗耐药性卵巢癌生长

化疗耐药一直是卵巢癌（OC）预后的瓶颈。线粒体在细胞对化疗的反应中起着至关重要的作用，而失调的线粒体动力学与OC等疾病有着错综复杂的联系，但潜在的机制仍不明确。

2022年12月9日，四川大学韩俊宏团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Targeting CRL4 suppresses chemoresistant ovarian cancer growth by inducing mitophagy”的研究论文，该研究表明靶向CRL4通过诱导线粒体自噬抑制化疗耐药性卵巢癌生长。该研究展示了一种新的机制，CRL4CUL4A/DDB1通过调节线粒体动力学和线粒体自噬来操纵OC细胞的化学抗性。CRL4CUL4A/DDB1缺失通过上调AMPKαThr172和MFFSer172/Ser146的磷酸化来增强线粒体裂变，进而将DRP1募集到线粒体。

CRL4CUL4A/DDB1的缺失通过ParkinP-PINK1通路刺激线粒体自噬，从而降解功能障碍和碎片化的线粒体。重要的是，CRL4CUL4A/DDB1的缺失抑制了OC细胞的增殖，而抑制自噬部分逆转了这种破坏。作者的发现为CRL4 E3泛素连接酶复合体在调节线粒体裂变、有丝分裂和OC耐药方面的多方面功能提供了新的见解。CRL4CUL4A/DDB1的破坏和线粒体自噬可能是克服OC化疗耐药的一种有前途的治疗策略。

卵巢癌是最致命的妇科癌症，由于其无症状发展，如模棱两可的体征和症状可以“伪装”为其他良性疾病，缺乏明确的筛查工具，大多数OC患者被诊断为晚期。然而，化疗耐药经常发生，导致晚期OC患者的5年生存率仅为20-30%，多年来没有明显改善。

线粒体自噬是一种特异性自噬类型，作为清除受损线粒体的重要线粒体质量控制机制。Parkin依赖的有丝分裂途径，需要Parkin和Pink1，已被证明维持线粒体稳态。GTPase动态相关蛋白1 (DRP1)通常被认为是线粒体裂变的主要调节因子，并有助于线粒体网络。DRP1磷酸化在DRP1激活中起着至关重要的作用，这是DRP1募集到线粒体所必需的。

研究发现，DRP1 Ser616位点磷酸化激活DRP1，促进DRP1从细胞质转位到线粒体外膜，诱导线粒体裂变。相反，DRP1 Ser637位点的磷酸化使DRP1失活并抑制线粒体裂变。磷酸甘油酸突变酶家族成员AMPK、MAPK和周期蛋白依赖性激酶1/周期蛋白B1 (Cdk1/cyclin B1)是线粒体裂变过程中参与DRP1磷酸化的几个关键分子。DRP1的可逆磷酸化可能在介导其亚细胞定位和线粒体裂变中发挥关键作用，但DRP1在癌症耐药中所需的线粒体裂变的许多方面仍然是混杂的。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

CRL4是由Cullin-4A/B (CUL4A/B)组成的复合物，在其C端连接到ROC1，而其N端与DNA损伤结合蛋白1 (DDB1)以及连接蛋白DCAF相关，后者募集了一大家族的底物受体。CRL4CUL4A/DDB1是一种定义明确的E3泛素连接酶，最近的数据表明，CRL4CUL4A/DDB1可能参与线粒体结构和功能的调控。CRL的激活需要在真核生物中进行Cullin类泛素修饰，新出现的证据表明线粒体内稳态受到类泛素化和CRLs的监督。因此，靶向类泛素化途径灭活CRLs已逐渐成为一种有吸引力的抗癌方案。

MLN4924是NAE抑制剂，直接与NAE结合形成共价NEDD8-MLN4924加合物，有效抑制Cullin类泛素化修饰。Pan等人证明MLN4924对CRL4CDT2的抑制可能被用作靶向OC治疗的有效抗癌策略。此外，CRL4通过靶向抗凋亡蛋白BIRC3介导OC的化疗耐药性。然而，CRL4及其类泛素化作用是否参与调节线粒体功能和耐药OC仍不清楚。

在本研究中揭示了CRL4CUL4A/DDB1 E3连接酶在顺铂耐药OCCs中调控有丝裂生物发生的机制，这表明CRL4CUL4A/DDB1可能是顺铂耐药OC中的一种新的抗癌靶点。MLN4924是CRL4CUL4A/DDB1活性的抑制剂，与顺铂或其衍生物联合使用也可能是治疗OC的有效药物。针对E3泛素连接酶进行抗癌治疗是当前癌症研究的热点之一。因此，该发现将为基于有丝分裂调节的药物开发提供思路，并为OC治疗中有前景的抗化疗耐药药物的开发提供线索。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01253-y

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！