人类内源性逆转录病毒的表达调控规律｜Genome Biology

人类内源性逆转录病毒（Human endogenous retrovirus, HERV）是一类由远古逆转录病毒整合于生殖细胞基因组而形成的转座子元件，大约占人类基因组的8%。由于进化过程中产生的序列突变和宿主的表观遗传抑制，大多数HERV失去了正常的表达能力，导致其很长一段时间被认为是垃圾DNA元件。而现阶段越来越多的研究发现，部分HERV的表达在正常的组织细胞中仍具有表达能力，甚至有的在人类生长发育中具有重要的生理功能。因此，系统阐明HERV的表达分布规律和调控机制，将为理解HERV在人体生长发育和疾病发生发展中的作用奠定基础。

2022年11月3日，北京大学基础医学院杨恩策课题组在Genome Biology发表题为“The landscape of hervRNAs transcribed from human endogenous retroviruses across human body sites”的论文。文章开发了以从头组装策略为基础的HERV位点特异性识别和定量流程，利用GTEx数据库的转录组数据，在42个人体组织部位中识别出13,889个生理性表达的HERV，并对其表达分布模式、遗传调控规律、表观遗传调控规律进行了系统解析。

由于HERV是一种多拷贝的重复元件，在序列比对时会产生多位点比对，难以对其实现精准识别和定量。因此，大多数的研究将具有相似序列的HERV元件归为一个分析单元，从家族水平对HERV进行识别和分析。然而，这种基于家族水平的分析方法难以解析位点特异性的调控机制，也无法解释同一家族中的HERV元件的表达和功能是否具有共性。在该工作中，研究人员首先利用从头组装的策略，开发了HERV位点特异性识别和定量流程，并通过数据库比较、实验验证等方法证明了方法的可靠性。接着将此方法应用于GTEx数据库的9466个RNA-seq样本，系统地识别了42个组织部位的共13,889个位点特异性表达的HERV（hervRNA），其中有718个具有完整的HERV全长结构。

研究人员进一步对hervRNA表达谱进行解析（图1），发现hervRNA的表达量虽然低于mRNA和lncRNA，但其表达谱可清晰地将各人体组织部位区分开，其中睾丸、小脑和肝脏拥有的特异性表达hervRNA比例最高，这反映了hervRNA的组织部位特异性表达规律。而对于几乎在所有组织部位高表达的hervRNA，研究人员结合基因共表达调控网络和siRNA敲减实验，发现其可能与参与了宿主免疫的调节。此外，研究人员还探究了hervRNA与性别、种族和年龄之间的相关性，其结果表明hervRNA可能与大脑的发育相关。

图1：生理性表达的hervRNA。来源：研究团队供图

最后，研究人员对HERV的表达调控机制进行探究，一方面通过ERV相关数量性状基因座（ervQTLs）分析，解析影响HERV表达的遗传因子，并通过结合ervQTL与GWAS风险位点，发现表达的HERV的失调可能与多种复杂疾病有关，尤其是精神疾病和神经退行性疾病；另一方面通过结合ENCODE和GTEx数据库解析生理条件下HERV表达的潜在表观遗传调控，发现生理条件下被激活的hervRNAs可能与组蛋白修饰（如H3K27ac和H3K27me3）有关。

总之，这项研究以位点特异性的方式系统地解析了生理条件下HERV的表达分布规律和潜在的调控机制，这将促进我们对基因表达调控网络的多样性和复杂性的理解，为进一步研究HERV在人体生长发育和疾病发生发展中的作用奠定基础。

北京大学基础医学院杨恩策研究员为论文通讯作者，北京大学基础医学院15级本博连读博士生佘坚祺和杜明昊博士（12级本博连读八年制）为论文共同第一作者。北京脑科学与类脑研究中心陈坚研究员、北京大学基础医学院王嘉东教授团队为本文相关实验验证工作给予了重要帮助。

Genome Biology

doi:10.1186/s13059-022-02804-w

转自：“BMC科研永不止步”微信公众号

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