Nature子刊 | 挑战传统观点：不是β淀粉样蛋白导致阿尔兹海默症
2022/6/21 15:19:17 阅读：445 发布者：
自噬在阿尔茨海默病 (AD) 中明显受损。AD 中自噬功能障碍的分子基础、其与 APP/淀粉样蛋白病理学的关系及其致病意义尚不清楚，部分原因在于监测大脑体内 ALP 异常的技术挑战。
2022年6月2日，纽约大学Ralph A. Nixon团队在Nature Neuroscience 在线发表题为“Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques”的研究论文，该研究揭示了体内五种 AD 小鼠模型中神经元内独特的自噬失调，并使用自噬和 pH 的神经元特异性转基因 mRFP-eGFP-LC3 探针、多重共聚焦成像和相关光电子显微镜确定其基础。
在细胞外淀粉样蛋白沉积之前，神经元中的自溶酶体酸化下降，这与显著降低的 vATP 酶活性和 Aβ/APP-βCTF 在扩大的去酸化自溶酶体内的选择性积聚有关。在更受损但仍完整的神经元中，大量的 Aβ 阳性自噬泡 (AVs) 堆积成大的膜泡，形成花状核周花环。这种独特的模式，称为 PANTHOS（poisonous flower），也存在于 AD 大脑中。额外的 AV 合并成膜小管的核周网络，其中纤维状 β-淀粉样蛋白在腔内积聚。溶酶体膜透化、组织蛋白酶释放和溶酶体细胞死亡，伴随着小胶质细胞的侵袭。定量分析证实，表现出 PANTHOS 的单个神经元是淀粉样前体蛋白 AD 模型中老年斑块的主要来源，从而促使人们重新考虑传统上公认的 AD 斑块形成的事件序列。
自噬是溶酶体降解的主要途径，通过组成性去除过时的蛋白质和细胞器来维持细胞稳态。它由疾病和细胞应激进一步诱导，以消除异常蛋白质、聚集体和受损细胞器。自噬包含多种隔离底物并将其递送至溶酶体 (LYs) 的机制。在主要的自噬-溶酶体途径 (ALP) 中，巨自噬是一种细长的双膜包裹细胞器，或者通过衔接蛋白与特定的靶向底物结合，然后闭合形成自噬体 (AP)。 AP 在与 LY 或内溶酶体融合后成熟为自溶酶体 (AL)，其中引入了各种组织蛋白酶、其他酸性水解酶和 vATP 酶，即酸化 AL 腔并激活水解酶的质子泵。 LYs 是 AD 的致病基因产物和风险因素的靶标，包括在内体和自噬途径中活跃产生的致病性淀粉样前体蛋白 (APP) 代谢物 APP-βCTF 和 Aβ，通常被 LYs 清除。AD 在神经病理学上由两个病变定义：细胞内 tau 聚集体（神经原纤维缠结）和由局灶性肿胀（dystrophic）神经突 (DN)、细胞外 β-淀粉样蛋白和许多其他蛋白质组成的神经炎斑块。此外，含有不完全消化的自噬底物的 AVs 在疾病的最早阶段会在受影响的神经元内逐渐积累。AD 中自噬功能障碍的分子基础、其与 APP/淀粉样蛋白病理学的关系及其致病意义尚不清楚，部分原因在于监测大脑体内 ALP 异常的技术挑战。为了克服这些限制，研究人员生成了具有神经元特异性表达串联荧光标记 LC3（这是一种与 AP 和 AL 选择性相关的自噬衔接蛋白）（mRFP-eGFP-LC3 或 tfLC3）的转基因小鼠（TRGL）。 tfLC3 探针使研究人员能够研究完整大脑中神经元 ALP 的单个囊泡成分，这是第一次在小鼠 AD 模型的疾病进展过程中按比例评估神经元中的 AL 酸化。
为了识别和监测与 AD 相关的 ALP 缺陷，该研究将 TRGL 和 AD 模型小鼠杂交在一起，这些小鼠会发展为早发性或晚发性疾病病理学。在所研究的所有五种 AD 小鼠模型中，证明了早期出现的溶酶体 vATP 酶活性缺陷、脆弱神经元群体中的自噬功能障碍以及在细胞外β-淀粉样蛋白沉积之前，APP-βCTF 和 Aβ 在酸化不良的 AL (pa-AL) 内选择性地积累。此外，该研究在更受损的神经元中发现了一种独特的自噬应激反应，其特征是核周内 AV 的暴发性增殖和充满 Aβ/APP-βCTF 的 AV 的大膜泡的形成。围绕 DAPI 阳性荧光核的强烈荧光花瓣状气泡产生了称之为“PANTHOS”（poisonous flower）的花状轮廓。值得注意的是，AV 与内质网 (ER) 融合在围绕细胞核的管状网络中产生 β-淀粉样蛋白原纤维的腔内形成，从而在完整神经元内产生核心淀粉样蛋白斑块的形态学特征。使用广泛的成像和组织化学技术，该研究定量地确定 PANTHOS 神经元是 AD 小鼠模型中绝大多数老年斑块的起源，从而促使人们重新考虑传统上公认的 AD 斑块形成的事件序列。https://www.nature.com/articles/s41593-022-01084-8
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