Nature：一种基因工程病毒在胶质母细胞瘤免疫治疗中的应用

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题目：Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年10月18日

通讯作者单位：北京大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06623-2

主要内容：

侵袭性复发性胶质母细胞瘤的治疗是非常需要的，但在试验中经常失败。CAN-3110（一种工程化单纯疱疹病毒1型（HSV1））的首次人体试验表明，它是安全的，似乎可以延长生存期并刺激免疫反应，特别是在具有HSV1抗体的人群中。

研究设计：溶瘤病毒 CAN-3110 的开放标签 I 期试验。

人群：41 名患有复发性高级别胶质瘤或胶质母细胞瘤的成年人。

终点：安全性和初步疗效，与反应相关的生物标志物。

分析：毒性最小，HSV1 血清阳性人群的生存时间延长。

结论：CAN-3110 是安全的，可诱导某些人的抗肿瘤免疫反应。

高级别胶质瘤是由神经胶质细胞异常生长形成的快速生长的脑或脊髓肿瘤。胶质母细胞瘤是最常见的形式，其生存结果最差，部分原因是它在标准治疗后迅速复发。复发性胶质母细胞瘤患者的生存期通常不到 10 个月。许多类型的治疗，包括免疫疗法，在III期临床试验中都失败了。免疫疗法被认为是失败的，因为肿瘤微环境阻止淋巴细胞浸润和杀死肿瘤。因此，对于复发性胶质母细胞瘤和其他一些实体癌，寻求可以重塑肿瘤微环境的治疗方法。    

溶瘤病毒可以感染和杀死癌细胞，是一种正在开发的临床应用有前途的选择。病毒对肿瘤细胞的破坏会改变肿瘤微环境，通过暴露病毒和可能的肿瘤抗原来促进促炎途径并激活免疫细胞。作者之前设计了一种名为CAN-3110（当时称为rQNestin34.5v.2）的溶瘤病毒，该病毒基于单纯疱疹病毒1（HSV1），对肿瘤细胞具有选择性毒性。在目前的研究中，作者测试了CAN-3110在患者中的安全性和初步疗效。

41 例复发性高级别胶质瘤患者，包括 32 例复发性胶质母细胞瘤患者，接受了递增剂量的 CAN-3110 治疗。在磁共振成像的指导下，作者在 30 名参与者的一个肿瘤部位注射了治疗药物，其余 12 名参与者在 2 至 5 个部位注射了治疗药物。

CAN-3110治疗未导致任何严重毒性。最严重的不良事件是长期癫痫发作，有两名患者。作者测试了疱疹病毒抗体（血清阳性）的存在是否会影响治疗结果。对于复发性胶质母细胞瘤，HSV1 血清阳性患者的中位总生存期为 14.2 个月，而血清阴性患者的中位总生存期为 7.8 个月（与历史生存时间相似）。HSV2血清阳性与生存率无关。在今年早些时候发表的一项研究中，HSV1抗体的存在与一般神经胶质瘤人群的生存率无关。HSV1血清阳性的复发性胶质母细胞瘤患者清除了注射的CAN-3110，具有更多某些类型的T细胞，并显示出激活炎症和其他免疫程序的迹象。作者的结果表明，对HSV1的现有免疫增强了对CAN-3110的免疫反应（图1）。    

这是CAN-3110安全的第一个证据，并显示出对人类有效的迹象。血清学和免疫学结果提示哪些患者可能从治疗中获益最多。这种方法有望对抗侵袭性和其他致命的脑肿瘤。

• 作为突破癌症合作的一部分，作者的团队正在测试CAN-3110是否可以在复发性胶质母细胞瘤患者中安全递送，在四个月内使用多达六次注射，同时还分析肿瘤、脊髓液和外周血，以寻找由该疗法激活的免疫程序。

• 未来的试验将评估HSV1抗体是否可以作为生物标志物，以确定哪些患者最有可能做出反应。

• CAN-3110 可用于对抗其他具有抑制免疫治疗的肿瘤微环境的实体癌;它还可能使微环境更有利于其他疗法，例如CAR T细胞。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06623-2    

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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