Nature：SARS-CoV-2基因组中molnupiravir相关的突变特征

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题目：A molnupiravir-associated mutational signature in global SARS-CoV-2 genomes

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年10月25日

通讯作者单位：Francis Crick研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06649-6

主要内容：

Molnupiravir 是一种用于治疗 COVID-19 的抗病毒药物，可在 SARS-CoV-2 基因组中诱导许多突变，从而增加病毒的进化速度，从而产生可能存活和传播的病毒变体。

药物是对抗病毒病原体的有力武器。在 COVID-19 大流行的早期阶段，人们一直在努力发现和实施可以通过降低症状强度或缩短感染持续时间来治疗 SARS-CoV-2 感染的抗病毒药物。被确定为这项工作一部分的药物之一是molnupiravir。Sanderson 等人提供了迄今为止最令人信服的证据，证明molnupiravir诱导的 SARS-CoV-2 基因组突变可导致新的可传播病毒变体。

大多数成功的抗病毒药物，包括用于治疗HIV-1、丙型肝炎和甲型流感感染的药物，通过选择性地与病毒蛋白结合，从而干扰病毒复制周期中的某些关键步骤起作用。Molnupiravir和其他通过称为突变错误灾难的机制起作用的药物是不寻常的，因为它们的预期功能只是降低病毒复制其基因组的准确性。从理论上讲，药物诱导的大量复制错误的积累应该会产生不再存活的病毒 - 也就是说，它们无法感染新细胞，维持复制或传播给其他宿主。但存在一种危险，即molnupiravir等药物不仅无助于控制感染，反而可能偶尔产生严重突变但可行的病毒变异。

作者知道molnupiravir几乎总是引起两种特定类型的突变，因此开发了一种基因组“指纹图谱”技术，可以扫描数百万个SARS-CoV-2基因组序列，以寻找molnupiravir诱导的突变的迹象。他们的分析表明，数千种具有许多突变的病毒 - 有时超过100种 - 显然在molnupiravir治疗中幸存下来。变异的病毒也在个体之间传播，并继续积累通常预计在感染过程中会出现的突变。这是一个令人吃惊的发现，因为以前对此类药物的研究假设高度突变的病毒是不可存活的，并且病毒必须获得大量突变才能对药物产生抗药性。一项使用数学模型的研究甚至将molnupiravir评为“进化上安全”。

Sanderson及其同事发现，具有molnupiravir诱导突变特征的病毒基因组的流行率与药物的使用时间，地点和广泛程度密切相关。这些突变特征在老年人的病毒中也更常见，他们往往比年轻人更频繁地接受molnupiravir治疗。尽管这种关联令人信服，但现有数据存在差距，包括有偏见的抽样、未知的病史以及无法仅从基因组测序数据中推断出谁感染了谁的事实。因此，目前还无法正式确定molnupiravir治疗与观察到的突变效应之间的因果关系。

SARS-CoV-2 在大流行的大部分时间里以可预测的方式进化：病毒逐渐积累突变，导致逐渐更健康的变体取代了其密切相关的前辈。然而，包括阿尔法、奥密克戎以及最近的BA.2.86在内的几个关键变种的进化完全违背了这些预期。所有这些变异似乎都是在长时间的“隐秘进化”之后出现的，在此期间，大量的突变迅速积累，没有任何进化中间体的痕迹将它们与以前占主导地位的变异联系起来。各种证据表明，慢性感染个体的加速进化可以解释这些变异是如何产生的。

Sanderson等人表明，增加病毒突变率的药物可以产生与慢性感染类似的效果，因为它们将病毒从可预测的进化过程中推开。尽管作者没有发现任何普遍流行的SARS-CoV-2变体来自molnupiravir治疗的证据，但我们不应假设这种突变驱动剂的广泛治疗使用永远不会导致潜在危险的新病毒变体。

特别令人担忧的是，完全相同的基因组位置在源自病毒序列的多个谱系中发生突变，这些病毒序列似乎受到molnupiravir的影响。这种模式表明，一些突变可能受到自然选择的青睐。尽管目前尚不清楚这些反复出现的突变可能提供哪些进化优势，但其中一些发生在编码刺突蛋白的基因中，刺突蛋白是使SARS-CoV-2能够进入宿主细胞的蛋白质（图1）。因此，该基因的突变可能会影响病毒感染宿主或逃避其免疫系统的能力。    

预计大多数抗病毒药物会短暂地促进病毒进化的轻微加速。这通常会导致一些赋予耐药性的突变的积累，既可以通过改变药物结合的病毒蛋白上的位点，也可以补偿这些改变导致的适应性损失。如果像molnupiravir这样的药物偶尔会产生活的超突变病毒，自然选择可以作用于这些病毒，那么病毒进化的速度可能会大大超过标准抗病毒药物的速度。    

鉴定出具有类似于molnupiravir诱导的突变簇的传染性病毒是一个明确的警告，即该药物引起的某些突变对病毒的致命性不如预期的那样。如果自然选择可以促进严重突变基因组的持续进化，这种情况可能明显不安全。当与molnupiravir在减少 COVID-19 相关死亡或住院治疗方面的低疗效一起考虑时，并且有数据表明这些药物可以与宿主DNA相互作用（因此可能发生突变），继续广泛给予molnupiravir似乎是不可取的。一种略微有效的抗病毒药物可以迅速加速SARS-CoV-2的进化，这一发现表明迫切需要更严格的风险评估，谨慎判断某些药物的使用是否可能产生意想不到的后果，并尊重病毒病原体进化和存活的多种方式。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06649-6  

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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