Nature：多巴胺决定奖励如何凌驾于风险之上

论文ID

题目：Dopaminergic systems create reward seeking despite adverse consequences

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年10月25日

通讯作者单位：牛津大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06671-8

主要内容：

为什么动物在面对惩罚时追求奖励？促进奖励行为的多巴胺释放神经元间接损害了那些编码惩罚回避的神经元，影响了风险决策。

评估风险和回报的能力是动物在自然环境中生存的必要条件。风险规避和寻求回报受到内部状态（如饥饿或口渴）、环境背景和既往经历的影响，并可能对心理健康产生深远影响1.例如，在抑郁症中，寻求奖励的动机往往减弱，但在吸毒成瘾时会增强。此外，在成瘾等疾病中，奖励动机的增加通常与风险规避的减少相对应。科学家一直没有找到动机驱动力的确切机制，这主要是由于大脑中神经元的数量和多样性，这些神经元加强了寻求奖励和避免惩罚的能力。《自然》杂志，Jovanoski 等人使用神经遗传学工具，精确控制果蝇（Drosophila melanogaster）大脑中释放多巴胺的混合神经元群，以阐明不受约束的奖励寻求背后的神经机制 - 即使面对惩罚也坚持不懈地追求奖励。

果蝇大脑中一个特征明确的区域被称为蘑菇体，它为如何存储、检索和更新经历的记忆，以及为什么有些记忆比其他记忆更持久提供了非凡的见解。这主要是因为现在可用的技术允许几乎所有连接到蘑菇体的神经元被单独操纵，其时间精度是识别记忆回路并跟踪其活动随时间的变化。使用果蝇蘑菇体作为模型的研究中出现了一些关于奖励体验的神经编码的关键原理。奖励编码取决于奖励的存在、时间和强度，或者是否存在预期的惩罚。    

多巴胺和相关的神经递质分子是编码、熄灭和更新记忆所必需的。编码奖励的多巴胺神经元在它们表达的基因方面是多种多样的，可以根据它们在蘑菇体内占据的解剖区室来定义。尽管一些多巴胺神经元似乎参与了所有类型的奖励，但其他神经元显然是特定于特定奖励或表达奖励行为所必需的内部状态。

在果蝇中，适应不良的记忆也需要多巴胺，例如与酒精奖励相关的记忆。果蝇对以前与酒精相关的线索产生了持续长达七天的偏好，并通过走过电击来接近预测酒精奖励的气味，表现出一种不受约束的奖励寻求形式。尽管酒精会激活与奖励相关的大量多巴胺神经元，导致果蝇忍受电击以获得奖励线索的机制以前是Jovanoski等人使用基因表达模式来鉴定为蘑菇体提供输入的多巴胺神经元群。然后，他们人为地激活了单个神经元，并能够确定这些神经元足以驱动不受约束的奖励寻求。通过将这种多巴胺神经元群体的人工激活与气味联系起来，作者表明果蝇会在一分钟后忍受电击惩罚，以追求这种气味。

然后，作者使用遗传工具来鉴定这些多巴胺神经元的一个亚群，当这些神经元被激活时，可以人为地灌输抗冲击的奖励寻求行为。多巴胺神经元的这个亚群与蘑菇体的离散区域建立联系，这些区域被认为是与糖和水形成短期联系所必需的。这种反应取代了内部状态，因为饥饿的果蝇追求与人工激活相关的气味，而不是用糖来满足它们的饥饿感。

Jovanoski及其同事还描述了一个由负责行为选择的对立奖励和惩罚编码多巴胺神经元组成的网络。奖励多巴胺神经元间接损害了惩罚多巴胺神经元的功能，这推动了不受约束的奖励寻求（图1）。这些数据解决了驱动相反行为的信号的处理如何影响未来有关风险的决策，并增加了一个基本原则，通过该原则来评估奖励并驱动动机行为。    

这项工作是可能的，因为异质性多巴胺奖励系统中的多巴胺神经元亚群可以被识别和操纵，并将其与绘制神经连接的方法相结合，表明这些亚群接收到多样化和高度平行的输入。作者的研究结果揭示了奖励编码的复杂性以及功能上相互连接的大脑隔室在代表多种奖励类型中的作用，这些奖励类型受到各种动机状态（包括口渴和饥饿）的控制。未来的研究可能会解决异常行为选择持续多长时间的问题，以及这些机制是否发生在面对更强烈的奖励时，例如令人陶醉的物质。

鉴于果蝇的奖励回路与哺乳动物的奖励回路之间有很强的相似之处，Jovanoski及其同事的工作为理解动物如何记住奖励并克服厌恶刺激以寻求奖励提供了一个基本框架。需要注意的是，该研究使用了果蝇群体的平均数据，因此无法解决反复出现或强迫性寻求奖励的行为，这需要在个体动物中进行检查。然而，一个由对立的多巴胺神经元组成的类似的内部状态门控网络可以解释成瘾中无约束的奖励寻求是如何发生的。对这个网络的进一步调查可以提高我们对抑郁症、成瘾和其他心理健康障碍的理解，在这些疾病中，风险和回报之间的平衡被破坏。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06671-8  

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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