外泌体 | 华中科技大学马聪团队在肿瘤外泌体分泌机制领域取得新进展

外泌体在局部和远端细胞通讯中起着至关重要的作用，并参与各种生理和病理过程。肿瘤来源的外泌体是肿瘤发生的关键，但其分泌的确切机制仍然难以捉摸。特别是，在肿瘤细胞中介导多泡体(MVBs)与质膜(PM)融合的SNARE蛋白受到争论。

2023年9月12日，华中科技大学马聪团队在Journal of Extracellular Vesicles 在线发表题为“Identification of the SNARE complex that mediates the fusion of multivesicular bodies with the plasma membrane in exosome secretion”的研究论文，该研究确定了syntaxin-4、SNAP-23和VAMP-7是MCF-7乳腺癌细胞中负责外泌体分泌的SNAREs，并发现由这些SNAREs组成的SNARE复合物可以在体外驱动膜融合。

在MCF-7细胞中删除任何这些SNAREs都不会影响MVB的生物发生和运输，这表明它们特异性参与了MVB -PM融合。此外，syntaxin-4、SNAP-23和VAMP-7在HeLa宫颈癌细胞和A375黑色素瘤细胞的外泌体分泌中发挥相同的作用，提示它们在外泌体分泌中的保守功能。此外，在小鼠模型中，4T1乳腺癌细胞中VAMP-7的缺失有效地抑制了外泌体的分泌，并导致肿瘤生长和肺转移的显著衰减，这意味着VAMP-7可能有望成为乳腺癌的新治疗靶点。

外泌体是一种单膜细胞外囊泡，直径在30 ~150nm之间，几乎所有类型的细胞都有分泌。这些囊泡含有选择性的蛋白质、脂质、核酸、糖缀合物和代谢物。外泌体起源于多泡内体(MVEs)成熟过程中通过内体膜向内出芽形成的腔内囊泡(ILVs);又称多泡体(MVBs)。MVBs与质膜(PM)融合后，ILVs被分泌到细胞外空间。一旦分泌，外泌体可以引发功能反应，如重塑细胞外基质和向受体细胞传递信号，并参与许多生理和病理过程。肿瘤细胞分泌的外泌体通过影响肿瘤发生、生长、转移、耐药和免疫逃逸等多种肿瘤过程，促进癌症的发生和发展。通过干扰肿瘤细胞中的生物发生、运输或分泌来消除肿瘤来源的外泌体有望成为一种肿瘤治疗策略。

在过去的几十年里，人们已经做出了巨大的努力来识别包装在外泌体中的生物分子。然而，负责MVB-PM融合的机制，外泌体分泌的最后一步，仍然知之甚少。众所周知，控制这一步骤的核心机制由一个R-SNARE和三个Q-SNARE组成的SNAREs组成，它们形成SNARE复合物，为膜融合提供能量。迄今为止，一些SNAREs，如Qa-SNAREs syntaxin-2、Qa-SNAREs syntaxin-4、Qbc-SNARE SNAP-23、Qc-SNARE syntaxin-6、R-SNAREs Ykt6和VAMP-7，与肿瘤细胞的各种器官的外泌体分泌有关。然而，许多挑战和争议仍然存在因此，迫切需要鉴定在外泌体分泌中介导MVB-PM融合的SNARE复合物组成，并全面评估其表达、定位和介导膜融合的效力。

syntaxin-4、SNAP-23和VAMP-7在MVB-PM融合中起同源SNAREs作用。图自：Journal of Extracellular Vesicles

乳腺癌已成为全球最常见的癌症，估计到2020年将有230万新病例。近年来，越来越多的研究揭示了肿瘤源性外泌体在乳腺癌病理生理中的重要作用。鉴于乳腺癌的高发病率和肿瘤源性外泌体在乳腺癌进展中的关键作用，在该研究中，作者研究了在MCF-7人乳腺癌细胞中介导MVB-PM融合的SNARE复合物的组成。研究结果表明，Qa-SNARE syntaxin-4、Qbc-SNARE SNAP-23和R-SNARE VAMP-7能够组装成一个SNARE复合物，介导MVB -PM融合，实现MCF-7细胞的外泌体分泌。在HeLa人宫颈癌细胞和A375人黑色素瘤癌细胞中发现了相同的SNAREs介导外泌体分泌。此外，在4T1小鼠乳腺癌细胞中，VAMP-7的缺失在体内显著抑制肿瘤的生长和转移。

综上所述，这些结果首次确定了在MCF-7人乳腺癌细胞中介导MVB-PM融合的完整SNARE组成，并强调了VAMP-7作为抑制肿瘤源性外泌体分泌的治疗靶点的潜力，使其成为治疗乳腺癌的一种有希望的策略。

来源：iNature

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12356

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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