STTT | 中山大学陶军/夏文豪/黄辉发现高血压患者血压升高和血管损伤的潜在机理

高血压的特点是内皮功能障碍和动脉僵硬，这是动脉粥样硬化性心血管疾病的发病机制之一。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是所有活细胞中必不可少的辅助因子，参与基本的生物过程。然而，在高血压患者中，NAD+水平的变化及其与血压升高和血管损伤的关系尚未得到研究。

2023年9月18日，中山大学陶军、夏文豪及黄辉共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“NAD+ exhaustion by CD38 upregulation contributes to blood pressure elevation and vascular damage in hypertension”的研究论文，该研究表明CD38上调引起的NAD+耗竭有助于高血压患者血压升高和血管损伤。该研究报告，通过高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)检测，高血压患者外周血单个核细胞(PBMCs)和主动脉的NAD+水平均较低，这与血管功能障碍相似。NAD+ 增强治疗与烟酰胺单核苷酸(NMN)补充降低血压和改善血管功能障碍高血压患者(NCT04903210)和血管紧张素II诱导的高血压小鼠。

内皮细胞中CD38的上调通过降低NMN的生物利用度导致内皮细胞NAD+耗竭。促炎巨噬细胞浸润和促炎巨噬细胞产生的IL-1β增加通过激活JAK1-STAT1信号通路导致CD38表达升高。CD38 KO、CD38抑制剂治疗或腺相关病毒(AAV)介导的内皮细胞CD38敲低可降低血压并改善血管功能障碍。该研究首次证明，内皮细胞CD38激活和随后由于巨噬细胞来源的IL-1β产生增强而加速的NAD+降解是高血压血压升高和血管损伤的原因。NAD+增强治疗可作为一种新的高血压治疗策略。

高血压是一个主要的公共卫生问题，全世界850万人死于中风、缺血性心脏病和肾脏疾病。内皮功能障碍和动脉僵硬被认为是高血压的标志，在动脉粥样硬化性心血管疾病的发病机制中起重要作用。研究表明，血管功能的改善可减轻动脉粥样硬化形态学改变的发展，并有助于减少后期临床并发症。因此，进一步了解高血压及其相关血管损伤的具体分子机制，对于寻求创新的高血压治疗策略具有重要的临床意义。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是参与细胞生物活性在衰老过程中下降的中心辅助因子。通过膳食补充剂恢复NAD+水平和用小分子化合物调节NAD+代谢酶已成为提高NAD+浓度的潜在治疗措施，从而为改善衰老提供了机会。在老年小鼠中，给药NAD+可改善内皮介导的血管松弛和降低动脉僵硬在健康的老年人中，最近的一项临床研究显示，补充烟酰胺核苷(NR)，一种NAD+前体，也可以减轻动脉僵硬。鉴于其在细胞过程中的关键作用，NAD+水平与人类健康之间的关系已经明确确立。高血压被认为是一种与衰老有关的疾病，补充NAD+可能是一种有前景的临床策略，可以作为一种针对高血压的衰老干预措施。然而，在高血压患者中，NAD+水平的变化及其与血压升高和血管损伤的关系尚未探讨。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

NAD+水平是由生物合成和降解的动态平衡决定的CD38是一种具有糖水解酶和ADP核糖基环化酶活性的多功能蛋白，最近被认为是NAD+和烟酰胺单核苷酸(NMN)降解的关键限速酶。抑制CD38不仅可以防止NAD+水平的年龄相关性下降，改善代谢功能障碍，减少DNA损伤积累，还可以保护小鼠免受缺血后内皮损伤。然而，在高血压患者中，CD38表达与NAD+水平的关系尚不清楚。人们普遍认为高血压是一种慢性炎症性疾病巨噬细胞浸润到血管内皮层，随后释放一系列细胞因子，如IL-1β，有助于这种促炎状态。有趣的是，最近的证据表明炎症参与了CD38表达的调节。然而，内皮细胞CD38的改变是否由巨噬细胞来源的IL-1β介导仍是未知的。

该研究表明，在高血压背景下，NAD+增强可降低血压，改善血管功能障碍，并为血管衰老靶向干预作为高血压患者控制血压和改善血管功能的替代新手段提供了有力证据。特别重要的是，该研究从衰老的角度探索NAD+治疗高血压的潜在可能性，并将其应用于临床。总的来说，该研究可能揭示了新的策略，其中NAD+增强治疗，包括NMN补充和CD38抑制，可能成为治疗高血压患者的一种有希望的治疗措施。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01577-3

转自：“iNature”微信公众号

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