Cell | 黄守雄等人通过CD1脂质组揭示脂质结合基序和基于大小的抗原显示机制

生物学家对T细胞反应的理解主要是通过T细胞受体(TCR)与主要组织相容性复合体(MHC)编码蛋白结合的肽抗原相互作用来了解的。一个平行的细胞系统将抗原展示给T细胞，包括被称为CD1的哺乳动物抗原呈递分子捕获脂质。

2023年9月18日，哈佛大学D. Branch Moody、黄守雄、澳大利亚莫纳什大学Jamie Rossjohn共同通讯在Cell 在线发表题为“CD1 lipidomes reveal lipid-binding motifs and size-based antigen-display mechanisms”的研究论文，该研究首次解决了四个人类CD1抗原呈递分子的脂质组，并提供了一个自我脂质展示图。

该研究检测到超过2000个CD1-脂质复合物，表明广泛存在自鞘脂和磷脂。虽然肽抗原经过化学处理，但许多脂质以不变的形式呈现。然而，每种类型的CD1蛋白根据脂质长度和化学成分对自身脂质组进行不同的编辑，以显示不同的捕获基序，这表明了通用的抗原展示机制。对于CD1a和CD1d，脂质大小与CD1间隙体积匹配。CD1c的间隙大小变化更大，而CD1b是异常值，其中配体和间隙显示出极端的尺寸不匹配，这可以通过在一个间隙中均匀放置两个小脂质来解释。此外，包含整合CD1脂质组的化合物列表支持正在进行的脂质阻滞剂和T细胞抗原的发现。

尽管许多CD1研究集中在识别α-半乳糖神经酰胺和CD1d的不变自然杀伤T细胞上，其他CD1反应性T细胞表达多种识别小分子、鞘脂、磷脂、糖脂、脂肽和磷酸糖脂的TCRs。人类细胞表达CD1e(一种可溶性脂质转移蛋白)和四种跨膜抗原呈递分子：CD1a、CD1b、CD1c和CD1d。这些CD1蛋白类型，被称为同工异构体，折叠形成狭窄的入口，导致内部疏水裂缝，结合两亲性脂质的烷基链。这种结合方式将磷酸盐、碳水化合物和其他亲水性头基置于CD1表面，在那里它们作为TCR接触的表位。

人类CD1蛋白在内质网(ER)中折叠，在内质网中，所有四种CD1亚型结合β2-微球蛋白(β2m)和自身脂质，然后通过分泌途径转运到细胞表面。然后，基于酪氨酸(YXXZ)的细胞质尾部基序通过不同的内体循环途径转移CD1蛋白，这些内体循环途径基于2个(CD1b)、1个(CD1c、CD1d)、或没有(CD1a)靶向基序的存在。对于CD1b，脂质长度定义了发生在不同细胞亚室中的两种装载机制。具有短(C32)脂质锚点的抗原在中性pH和细胞表面很容易交换到CD1b蛋白上，但较大(~C80)脂质锚点严格要求低pH和其他内体因子。

机理模式图（图源自Cell ）

从单个CD1异构体中洗脱的脂质配体已经通过质谱(MS)进行了检测，但缺乏定量方法来枚举结合脂质或系统地比较不同CD1异构体的配体。以高通量检测与细胞CD1蛋白结合的天然脂质可能会回答基本的生物学问题，即四种CD1亚型是否捕获相同或不同的脂质，或者CD1蛋白是否是特定的“脂质受体”，只有利于结合某些抗原结构，如α-己糖神经酰胺，或者更广泛地研究细胞脂质组。MHC肽系统的先例表明，配体洗脱提供了有关化学特征的基本信息，使某些分子具有可捕获性和抗原性。

MHC结合肽的微测序揭示了基于长度和序列的捕获基序，包括与MHC I类凹槽长度匹配的非聚合肽，而开放式MHC II类凹槽捕获具有不规则末端的较长肽。这些捕获基序后来在自身免疫、感染和疫苗的转译研究中变得至关重要，因为它们代表了表位定位所需的关键工具，并预测哪些特定分子将被T细胞识别CD1裂缝的封闭性预示着脂质锚定的大小基序可能存在，如果存在，CD1蛋白几乎非多态性的性质意味着任何解决的基序将适用于所有人类。

该研究报告了一个敏感的脂质组学平台，可以广泛检测、枚举和化学定义细胞中形成CD1-脂质复合物的脂质。研究发现CD1系统提供广泛的自脂质采样，而不是捕获一些化学优势配体。然而，洗脱模式定义了基于脂质长度和其他代表CD1a、CD1b、CD1c和CD1d蛋白基序的化学结构的捕获偏好。此外，通过与多种内源性脂质结合的CD1-脂质晶体结构验证了这些捕获模式，基于脂质大小与间隙体积是否匹配，确定了单个CD1蛋白捕获脂质的三种一般模型。因此，CD1脂质体为任何研究者提供了一个全面的已命名和未命名的脂质资源，以便将CD1显示的脂质与在其他研究领域发现的新的免疫原性或调节性脂质进行匹配。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00912-1

转自：“iNature”微信公众号

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