Naturecommunications：手腕温度的昼夜节律与英国生物银行未来的疾病风险有关

原文题目：Diurnal rhythms of wrist temperature are associated with future disease risk in the UK Biobank

通讯作者：Carsten Skarke

隶属单位：宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院转化医学与治疗研究所（ITMAT）

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40977-5

定期体育锻炼和充足睡眠的好处是公共卫生的支柱。在人口水平上客观评估这种联系的努力利用了表型组扫描中的加速度测量法，将缺乏身体活动与英国生物银行（UKBB）中的各种慢性疾病联系起来。和研究人员所有人的研究计划。生物节律作为疾病发病生物标志物的作用尚不清楚。虽然一些针对特定疾病的研究仅限于心境障碍患者，已经测量了 UKBB 中加速度测量的休息活动周期中断程度，尚未建立全面的表型组范围方法。

温度节律是生物钟功能的公认生物标志物。手腕周围温度振荡通过核心和外周的温度调节耦合作为内源性昼夜节律功能的代表，并与核心时钟相反运行。这些迹线在恒温和光照条件下保留了内源性正弦成分，并具有标准化的食物摄入，因此适合估计昼夜节律夹带，与褪黑激素或核心体温相当，作为标记节律。轮班工作降低了温度节律的幅度，温度节律紊乱与代谢综合征和糖尿病密切相关，以及睡眠呼吸障碍。在这项工作中，研究人员通过利用用于UKBB研究的活动记录仪设备中的嵌入式传感器收集的温度数据，探索手腕温度幅度与未来疾病发作之间的关系。重要的是，参与者在现实生活条件下收集了这些数据，以便手腕温度节律包含昼夜节律以及睡眠 - 觉醒行为和环境诱发成分（即睡眠降低核心温度并增加远端皮肤温度）。研究人员发现，在表型组扫描中，高达17%的疾病状况（73例中的425例）与腕部温度幅度降低显着相关，其中两个标准差（1.8摄氏度）的腕部温度幅度较低对应于未来诊断非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的风险增加91%，2型糖尿病风险为69%， 肾衰竭为25%，高血压为23%，肺炎为22%。这项工作强烈表明外周体温调节是一种数字生物标志物。

研究人员确定了人类表型组中73种（425%）疾病表型中的17种（26%）与手腕温度幅度降低有关，其中6种（1.90%）在更严格的标准下非常显着。通过引入一年的潜伏期，研究人员消除了监测期间可能存在的潜在未确诊的轻度或亚临床疾病状况，这些疾病状况可能对温度节律产生抑制作用。高度相关的疾病包括NAFLD，糖尿病，高血压，哮喘，慢性气道阻塞，脂质紊乱，慢性肝病，肾衰竭和肺炎。其中包括许多慢性病，占美国每年4.1万亿美元医疗保健支出的。研究人员表型组学方法的优势在于对紊乱的手腕温度节律进行系统的、疾病特异性的定量，到目前为止，这依赖于领域专家单独注释疾病表型。

这些结果促使研究人员思考干预研究如何表征低振幅腕部温度节律与相关未来疾病发作之间的关系。由于这种关系是由昼夜节律、睡眠-觉醒行为和环境因素驱动的，因此干预措施可能针对不同的方面。在测试昼夜皮肤温度幅度作为疾病生物标志物的敏感性和特异性时，这一点很重要。例如，临床研究可以部署高热容量床垫，作为测试该策略是否可以增强温度生物节律的稳健性的干预措施，并识别分子指纹的潜在变化。新型可穿戴组学设备可以减轻患者负担，以产生机械洞察力。这些是解开因果关系的潜在步骤，其中昼夜节律紊乱提高了疾病的易感性和严重程度，而许多疾病扰乱了昼夜节律。这些见解有望使昼夜节律健康更加细致入微的个性化，平衡生活方式风险因素和疾病病理。

图2：手腕温度曲线

人体体温调节使体温保持在生理过程最有效运行的狭窄、严格控制的范围内。核心和外围体温成反比，通过平衡热量产生和损失来调节体温。在对抗病原体的发热反应期间，偏离这一点得到控制，或者在长期外源引起的高体温或体温过低的情况下不受控制，通常导致多器官衰竭。体温调节的昼夜节律方面是通过下丘脑视前区域温度设定点的昼夜振荡来实现的，并由视交叉上核 （SCN） 中的“主”时钟控制。产热和散热过程在整个 24 小时内调节设定点，通常导致下午核心温度达到峰值，在休眠阶段结束时达到最低点。这些振荡温度线索可能在外周被拾取以夹带，例如，独立于外周肝钟的肝基因转录物集。这是在小鼠模型中提出的，该模型旨在区分中枢和外周夹带线索，其中作者表明，大约10%的节律表达的肝脏基因不受肝细胞时钟的控制，而是依赖于振荡的全身信号。

当然，还有其他机制在起作用。通过RBM3（一种冷诱导的RNA结合蛋白）进行温度依赖性聚腺苷酸化被认为有助于应激反应期间的细胞重编程。对本研究中观察到的一些强烈关联的解释可能是，小幅度的温度节律会降低热敏基因调控，这与疾病特异性扰动相结合，如糖尿病神经病变观察到的扰动导致特定疾病表型的出现。研究人员建议进行全面的研究，例如在人类时间生物学项目中试点的研究。是理清机械关系所必需的。时间整合的胭脂评估似乎是必要的，以梳理出体温调节节律是如何夹带的，例如，微生物群。

图3：昼夜节律与诊断相关

研究人员发现抑制的温度节律与死亡率之间存在很强的关联。手腕温度幅度降低两个标准差（14.1°C）的患者死亡率增加了8%;文献支持这种关联。例如，在温度幅度增强的情况下，转基因小鼠的雄性寿命增加了12%，雌性小鼠的寿命增加了20%。这些动物的下丘脑分泌素神经元（Hcrt-UCP2）中解偶联蛋白2的过表达使核心体温降低了0.3-0.5°C，同时（尽管没有测量）通过体温调节睡眠模型中核心和外周的耦合可能增加外周温度。

这项研究的一个局限性是，手腕温度读数是从腕戴式活动记录仪设备内封闭的传感器收集的，其中传感器通过几毫米的塑料与直接皮肤接触隔开。研究人员的结果表明，UKBB研究中的温度迹线能够令人信服地捕获生物信号，并与现场研究一致。进一步的支持来自一项研究，其中皮肤温度测量值与放置在参与者外部衣服附近的第二个设备的环境温度读数无关，这表明戴在手腕上的设备足以捕获生物信号并且很少受到环境温度的污染。然而，环境温度波动应被视为一个潜在因素。在这里，具有离散温度跟踪功能的可穿戴设备，在未来的努力中提供对体温调节的补充监测。第二个限制是疾病表型是从住院医院诊断代码中收集的。因此，一些表型的记录可能明显晚于实际疾病发作，而其他表型可能完全从数据集中遗漏。通过根据任何相关疾病的先前诊断排除受试者来部分纠正这一点，这些诊断源于在初始评估中包括自我报告的医疗状况。另一个限制是温度节律被BMI混淆，如补充图所示。尽管研究人员在模型中将BMI作为协变量包括在内，但其测量比活动记录仪早了大约五年，因此它作为一个不完全的控制。月经期调节外周温度读数，但由于缺乏避孕或月经周期阶段数据，无法进行任何进一步的分析。

图4：温度生物节律图谱指南

收集了有关更年期状态的数据，但在大多数UKBB参与者的加速测量时没有。在大约在拍摄活动记录仪的同时召回成像的一小部分受试者中，大约 95% 的女性处于绝经后。最后，由于余弦曲线无法捕捉手腕昼夜温度变化的确切形状，因此未来的方法可能包括使用高谐波项或高度灵活的方法，如功能主成分分析。

总之，研究人员确定手腕温度幅度降低与UKBB参与者的疾病风险有关，这表明外周体温调节是一种数字生物标志物。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40977-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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