多运动，预防痴呆症！最新研究证实，「运动激素」能清除有害蛋白，缓解阿尔茨海默病症状

以下文章来源于学术经纬 ，作者学术经纬

运动有益健康，对大脑健康也有着积极影响。根据已有的研究，运动能降低阿尔茨海默病（AD）的患病风险；小鼠研究也证实，运动可以降低 β-淀粉样蛋白的堆积水平与神经炎症，从而缓解 AD 导致的认知衰退。

运动有助于减轻 AD 症状的结论逐渐成为共识，这时，揭示其中的具体机制就成了科学家们的下一个目标。

2012 年，一篇《自然》论文带来了重要线索。哈佛医学院的 Bruce Spiegelman 教授等人发现了关联运动与大脑健康的关键分子：小鼠在运动之后，肌肉会向血液释放一种能增加能量消耗、促进新陈代谢的「运动激素」。科学家用希腊神话中的「彩虹女神」、诸神的使者 Iris 给这种「运动激素」命名，称其为鸢尾素（irisin）。

鸢尾素可以调节脂肪组织中的糖脂代谢，并通过加速白色脂肪组织的褐变，增加能量消耗。后续研究发现，这种激素以及其前体蛋白 FNDC5 存在于人类和小鼠的脑部，尤其是对于记忆存储至关重要的海马区。因此科学家们猜测，鸢尾素或许就是运动改善 AD 症状的重要桥梁。

近些年，Spiegelman 教授与其他科学家进一步发现：在 AD 患者的海马和脑脊液中，以及 AD 小鼠模型的脑部，鸢尾素的水平下降；而在 AD 小鼠中，补充鸢尾素可以改善它们的认知功能。此外，运动可以提升人类血液中的鸢尾素水平、增加 AD 小鼠海马的 FNDC5 蛋白表达。由此，运动影响鸢尾素，继而改善 AD 症状的各个环节似乎都有了证据支持。然而，鸢尾素改善 AD 症状的机制仍然是未解之谜。

现在，来自马萨诸塞州总医院的研究团队与 Spiegelman 教授等合作，通过一篇《神经元》论文揭开了鸢尾素减少 β-淀粉样蛋白堆积的神经机制。这一发现进一步支持，鸢尾素这种运动激素可以作为潜在靶点，为阿尔茨海默病的预防与治疗提供新的思路。

β-淀粉样蛋白的堆积以及随后的 tau 蛋白缠结，是 AD 的两个典型病理标志。研究团队此前就已开发了一种 AD 三维人类神经细胞培养模型（简称 3D-AD 模型），可以显现这两个标志。在最新研究中，他们利用该模型研究运动诱导产生的鸢尾素会对 β-淀粉样蛋白产生怎样的影响。

在 3D-AD 模型中，鸢尾素加入后，β-淀粉样蛋白的水平显著下降。进一步研究发现，鸢尾素的这种作用归因于可溶性脑啡肽酶活性的增加。脑啡肽酶由星形胶质细胞分泌，是 β-淀粉样蛋白主要的降解酶。鸢尾素存在时，星形胶质细胞产生了更多的脑啡肽酶。对小鼠的研究也显示，当运动或其他因素导致 β-淀粉样蛋白水平下降时，这些小鼠大脑中的脑啡肽酶水平也升高了。

▲在 3D-AD 模型中，鸢尾素治疗可以降低 β-淀粉样蛋白水平（

来源：参考资料 [1]）

接下来，问题就变成了：鸢尾素是如何影响星形胶质细胞，使得后者产生更多脑啡肽酶的？

研究团队进一步发现，这个信号通路涉及到两个关键蛋白——细胞外信号调节激酶（ERK）和信号转录激活因子 3（STAT3）。其中，STAT3 是星形胶质细胞增生的关键调控因子。而 ERK 受到上游信号因子白细胞介素-6（IL-6）的激活。研究指出，鸢尾素通过下调 ERK-STAT3 信号通路，提升了脑啡肽酶的活性以及含量。

最后，研究团队将鸢尾素与星形胶质细胞结合的受体锁定为整合素 αV/β5。由此，鸢尾素减少 β-淀粉样蛋白的通路完整地展现在我们面前。鸢尾素抑制 ERK-STAT3 信号通路，通过整合素 αV/β5 受体促进脑啡肽酶调控的 β-淀粉样蛋白清除，从而有助于缓解 AD 的症状。

▲鸢尾素清除 β-淀粉样蛋白的通路（

来源：参考资料 [1]）

综上，这项研究首次揭示了运动产生的鸢尾素缓解 AD 病理的细胞与分子机制。由于此前的小鼠研究表明，注射至血液中的鸢尾素可以进入大脑，这种激素无疑将成为有望预防与治疗 AD 的全新靶点。

参考资料：

[1] Eunhee Kim et al., Irisin reduces Amyloid-β by inducing the release of neprilysin from astrocytes following downregulation of ERK-STAT3 signaling, Neuron (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.08.012

转自：“丁香学术”微信公众号

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