中国学者一作！Nature：发现新型干细胞！乳腺癌向脊椎转移的元凶！

某些癌症，比如乳腺癌、前列腺癌和肺癌等，更倾向于向脊椎进行转移，但原因一直未知。过去几十年，科学家推测，强烈的行为，如咳嗽，可以短暂地逆转血流并将癌细胞震动到脊椎附近，从而在那里形成新的肿瘤。

2023年9月13日，纽约威尔康奈尔医学院通讯作者Matthew B. Greenblatt教授等人，发现了一种新型的干细胞，名为脊椎骨骨髓干细胞（vertebral skeletal stem cell，vSSC）的特殊类型干细胞。它起源于脊椎骨，并对乳腺癌等癌症向脊椎进行频繁转移起到推动作用。相关论文以A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis为题，发表在Nature期刊上。第一作者是纽约威尔康奈尔医学院的孙军博士。

同期编辑Saima Sidik在Nature发表了题目为“Breast cancer often spreads to the spine — newfound stem cell can explain why”的评论，评论指出这个发现有助于更深入地理解癌症的转移机制，对于骨科手术等临床应用具有重要意义，同时也拓宽了对骨骼生物学的理解。

【脊椎骨骨髓干细胞的发现】

脊椎是脊椎动物特有的结构，与通常被认为是骨骼特征的一些蛋白质不同，脊椎椎体不含有这些蛋白质。这些特点使研究人员怀疑它们的形成机制与其他骨骼不同。

研究人员在小鼠中工作，从椎体和长骨（如腿部的股骨）中分离了干细胞。他们发现这两个位置的干细胞表达了明显不同的基因集。研究人员将椎体细胞插入小鼠的肌肉中，观察到这些细胞产生了与脊椎中发现的细胞范围相似的后代细胞。这些证据以及其他证据使他们得出结论，他们已经发现了脊椎骨骼干细胞，或称为vSSCs。

图1  vSSC标记物的鉴定。

研究者使用免疫表型方法确定了脊椎骨骨髓干细胞（vertebral skeletal stem cell，vSSC）的表面标记物，并进行了基因分析，以识别与vSSCs相关的基因。他们发现，vSSCs具有与长骨骨髓干细胞（lbSSC）明显不同的基因表达模式，支持vSSCs是一种独特的细胞类型。

这一发现使许多科学家开始重新考虑骨骼，不再将所有骨骼看作是相同的器官。这项研究提升了我们对骨骼的理解水平。

图2  vSSCs具备干细胞的标准特征。

图3  vSSCs对生理性骨形成的贡献

【vSSCs促进乳腺癌优先转移至椎体】

研究人员还研究了这种新型干细胞是否能解释一些未解之谜的癌症转移模式。他们发现了一种由脊椎干细胞分泌的，名为MFGE8的蛋白质。在小鼠实验中，删除这种蛋白质的基因能够将癌细胞扩散到小鼠脊椎的机会减少约三分之二。

图4  vSSCs促使乳腺癌优先转移至椎体。

人类vSSCs相对于人类lbSSCs表现出对PAX1和ZIC1的选择性表达，而且在干细胞特性方面与小鼠vSSCs相似，能够在高度免疫缺陷的NSG小鼠体内进行异种移植后形成骨器官样结构，包括产生软骨细胞和骨基质形成的成骨细胞。

接下来，研究人员验证了人类vSSCs在脊椎转移中是否具有与小鼠研究中所示的保守机制。结果显示，缺乏MFGE8的人类vSSC衍生的器官样结构显示出较低的转移率，证实了vSSC源自的MFGE8在人类异种移植系统中是转移的一个重要驱动因素。

图5  鉴定人类vSSCs。

【总结展望】

总之，研究发现，在小鼠和人类的脊椎骨形成和维护过程中，涉及的干细胞类型与之前已经鉴定的长骨干细胞在功能、位置和转录程序等方面都有显著不同。同时，研究还通过发现标记物embigin，进一步完善了骨骼干细胞的定义，这个标记物可以用来区分在长骨和脊椎中的干细胞群体中的非干细胞成熟细胞，从而提高了未来骨骼干细胞研究的准确性。最后，研究还解释了关于乳腺癌具有对脊椎的特殊转移趋势的长期临床观察结果，将这一效应至少部分归因于研究中鉴定的特定脊椎干细胞谱系，并确定MFGE8是这一效应的脊椎干细胞谱系来源的介质。这一研究对于骨科手术等临床应用具有重要意义，同时也拓宽了对骨骼生物学的理解。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06519-1

https://doi.org/10.1038/d41586-023-02851-8

来源：BioMed科技

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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