2023/8/30 14:35:53 阅读：72 发布者：
导读
每逢考试，当背过的知识点滑过大脑不留痕迹的时候，总会回想起金庸的武侠小说《倚天屠龙记》中，张无忌与张三丰发生的经典对话。
「无忌，我教你的还记得多少？」
「回太师傅，我只记得一大半」
「那，现在呢？」
「已经剩下一小半了」
「那，现在呢？」
「我已经把所有的全忘记了！」
「好，你可以上了……」
其实，遗忘是动物世界中普遍存在的一种现象，可以定义为一种习得行为的丧失。虽然遗忘通常被认为是一种由于与病理状态有关的记忆功能缺陷，但另一种新兴观点认为，遗忘是大脑的一种适应功能，可能有助于学习和更新记忆。最近的研究也表明，遗忘是一个积极的过程，它涉及调节特定记忆痕迹的功能，以促进适应性行为。
在神经元和突触中发生的物理变化代表学习过程中获得的特定信息，这被称为记忆印迹，构成记忆的物理痕迹。印迹细胞作为细胞的集合来运作，有助于存储特定的记忆。使用标记技术，大量的研究已经描述了记忆细胞如何在记忆形成和记忆功能的各个阶段所发挥的作用。然而，记忆细胞在遗忘后的命运仍然知之甚少。
早在 2022 年 1 月，来自都柏林大学圣三一学院的团队就在 Nature Reviews Neuroscience 期刊发表了一篇题为：Forgetting as a form of adaptive engram cell plasticity 的文章，他们指出：与其说遗忘是一种缺陷，不如说是一种全新的学习形式。遗忘的本质并不是因为记忆本身的丢失，而是由于记忆细胞因环境的变化而不可激活。
来源：Nature Reviews Neuroscience
2023 年 8 月 16 日，该研究团队又在 Cell Reports 杂志发表了题为 Adaptive expression of engrams by retroactive interference 的文章，该研究的结果更是对前期观点的延伸和支持。在这项研究中，他们首次进行了一系列新的实验，调查了每天正常遗忘的影响，以及正常的遗忘过程如何影响大脑中的特定记忆。
研究结果表明，被遗忘的记忆也会在小鼠齿状回中持续存在，可以被自然线索和人工线索重新激活，并更新新的信息。
这项工作对疾病状态具有重要意义，例如对于阿尔茨海默病患者来说，他们的遗忘过程可能会被脑部疾病错误地激活。
来源：Cell Reports
主要研究内容
回溯性干扰引起记忆损伤，是由两个记忆印迹的竞争引起的
为了检验干扰遗忘是由两种竞争记忆痕迹介导的假设，他们使用脱氧霉素（DOX）依赖的标记策略。在 4 天的习惯化后，他们在小鼠齿状回（DG）中标记了预先暴露于环境 A 和环境 B 的印迹细胞，然后训练它们进行物体-环境识别任务，最后比较不同实验组的印迹激活水平。正如预期的那样，对照组对新奇对象的探索明显多于对熟悉对象的探索，而接受干扰的两组不能区分两者。
在暴露于环境 A（和 B）期间标记的印迹细胞数量和在测试期间激活的细胞数量方面，三个实验组无差异。然而，在测试中，没有经历过干扰的一组和在背景 B 中标记的干扰组的原始记忆图式重新激活的百分比增加，这意味着回忆记忆优先重新激活原始记忆图式，而干扰遗忘导致干扰记忆印迹的重新激活。
这些数据支持以下观点，即干扰驱动了新的记忆印迹的编码，该印迹与原始记忆的激活相竞争并抑制了原始记忆的激活，并损害了对原始痕迹的回忆。
来源：Cell Reports
回溯性干扰遗忘可以通过重新暴露和更新新信息来恢复
干扰导致的记忆恢复障碍使研究人员进一步探讨是否有可能通过在测试前让小鼠短暂地接触最初的物体-环境来恢复其行为表现。与此同时，他们还想评估被遗忘的记忆痕迹的可塑性，即测试在再次暴露的过程中，是否可以用新的信息充实原始的记忆。
为此，他们用 mCherry 标记背景 A 的印迹细胞，并比较不同组别的印迹再激活和记忆表现。实验数据表明，受到干扰的一组对新奇对象和熟悉对象的探索是一样的，不过再次暴露于最初物体的一组的记忆表现可以被挽救，因为老鼠能够区分它们。此外，他们还发现，在再次接触的过程中，记忆变得更不稳定，更容易更新新信息。与此同时，他们还发现 DG 内的记忆细胞通过人工再激活也可挽救干扰性遗忘。
来源：Cell Reports
干扰遗忘是一个主动的过程，需要激活被遗忘的记忆
随后，他们标记了印迹细胞，并在小鼠齿状回中植入光纤。在标记之后，他们接受训练并暴露在干扰刺激下。光诱导的印迹细胞抑制在整个 10 分钟的干扰期间进行，以阻止在此期间印迹细胞的激活。对照组小鼠接受了相同的处理。24 h 后，对受试小鼠进行测试，评估他们的记忆表现。
有趣的是，在干扰期间，光诱导的背景抑制阻止了记忆细胞发生遗忘，而同样的效果不能在无光组的老鼠身上观察到。更加重要的是，只有在干扰期间进行操作时，抑制的效果才可以观察到，而当干扰后，即便立即诱导抑制，遗忘也没有被阻止，这意味着原始记忆的活动在干扰刺激中是特别被需要的。
来源：Cell Reports
暴露于强化环境中会导致情境恐惧条件反射范式的干扰
为了测试当两个竞争的记忆有不同的情感价值时，上述的研究结果是否可以重现，他们利用情境性恐惧条件作用设计了另一种干扰方案。当小鼠在第 1 天暴露于 A 环境时，他们用 mCherry 标记印迹细胞，然后在 24 小时后对小鼠进行 3 次惊扰。随后，对照组被放回它们自己的笼子，而干扰组则立即与它们的笼子同伴一起放在一个强化环境的笼子中，持续 2 小时。24 小时后，所有小鼠被放回到 A 环境中。
结果发现，虽然两个实验组在获取过程中标记的印迹细胞数量和测试过程中激活的细胞数量相似，但干扰组小鼠在测试过程中原始印迹的再激活百分比有所下降。因此，这些数据支持了一种假说，即对遗忘记忆的人工刺激足以引起恐惧情绪的表达。
来源：Cell Reports
结语
综上所述，他们的研究结果表明，回溯性干扰是一种自然遗忘的形式，它是由经验引起的一种自适应和主动的过程，是由于多种记忆模块之间的竞争导致的，这些记忆模块随着环境的变化而变化。
通过使用记忆印迹标记策略和光遗传学，他们对回溯性干扰后的记忆印迹进行了表征，并表明即使在记忆表现受损的情况下，被遗忘的记忆也会在小鼠齿状回中持续存在，他们的数据还支持了小鼠海马体和齿状回在语境信息的编码和检索中的关键作用。
本研究通讯作者 Tomás Ryan 博士说：「记忆存储在一组被称为『印迹细胞』的神经元中，成功地回忆这些记忆需要这些神经元的重新激活。从逻辑上讲，当印迹细胞不能被重新激活时，就会发生遗忘。然而，越来越多的数据表明，记忆本身仍然存在，但特定的组合没有被激活，因此记忆不会被唤醒。这就好像记忆被储存在一个保险箱里，但你忘记了打开它的密码。」
本研究第一作者 Livia auore 博士道：「我们的研究结果支持了印迹之间的竞争影响回忆的观点，被遗忘的记忆痕迹可以通过自然和人工提示重新激活，也可以通过更新信息重新激活。环境变化的持续流动导致了多个印迹的编码，这些印迹为了巩固和表达而相互竞争。因此，虽然有些人可能会不受干扰地坚持下去，但有些人会受到新传入和流行信息的干扰。然而，被干扰的记忆仍然可以通过周围的线索重新被激活，导致记忆表达。」
同时他们还认为，在像我们和许多其他生物生活的这样一个不断变化的世界里，忘记一些记忆是有益的，因为这可以导致更灵活的行为和更好的决策。如果记忆是在与当前环境不完全相关的情况下获得的，那么忘记它们可能是一种积极的行为，因为可以提高我们的幸福感。
参考文献
1. Livia Autore et al, Adaptive expression of engrams by retroactive interference, Cell Reports (2023).
2. Ryan, T.J., and Frankland, P.W. (2022). Forgetting as a form of adaptive engram cell plasticity. Nat. Rev. Neurosci. 23, 173–186.
3. Zhang, X., Kim, J., and Tonegawa, S. (2020). Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory. Neuron 105, 1077–1093.e7.
转自：“丁香学术”微信公众号
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