Gastroenterology：华中科技大学赵刚团队发现慢性胰腺炎纤维化的调控新机制

活化的胰腺星状细胞 (PSCs) 在慢性胰腺炎 (CP) 的胰腺纤维化中起着至关重要的作用，而 PSCs 激活的确切机制尚未完全阐明。

2023 年 8 月 25 日，华中科技大学赵刚团队在 Gastroenterology（IF = 29）在线发表题为 Pancreatic acinar cells-derived sphingosine-1-phosphate contributes to fibrosis of chronic pancreatitis via inducing autophagy and activation of pancreatic stellate cells 的研究论文，该研究表明胰腺腺泡细胞来源的鞘氨醇-1-磷酸通过诱导自噬和激活胰腺星状细胞参与慢性胰腺炎的纤维化。结果表明，CP 小鼠胰腺组织 iPACs 和腺泡细胞中 SPHK1/S1P 显著升高。同时，在 SPHK1-/-小鼠和 rAAV-SPHK1-KD 小鼠中，CP 的发病、纤维化和 PSCs 活化均被明显抑制。同时，iPACs 明显激活 PSCs，这是 iPACs 中 SPHK1 敲低所禁止的。

iPACs 衍生的 S1P 特异性结合 PSCs 的 S1PR2，从而调节 AMPK/mTOR 通路，诱导 PSCs 自噬和活化。HIF-1α 和 HIF-2α 在缺氧条件下促进 PACs 的 SPHK1 转录，这是 CP 微环境的显著特征。同样，抑制剂 PF-543 和 JTE-013 抑制 SPHK1 和 S1PR2 活性明显阻碍了 CP 小鼠胰腺纤维的形成。综上，iPACs 中活化的 SPHK1/S1P 通路通过调控 S1PR2/AMPK/mTOR 通路诱导自噬和 PSCs 活化，促进 CP 的纤维化发生，缺氧微环境可能参与了 PACs 与 PSCs 在 CP 发病中的相互作用。

慢性胰腺炎 (CP) 是一种以胰腺腺泡细胞破坏、进行性纤维化、外分泌和内分泌功能进行性丧失为特征的疾病。CP 的主要临床表现为复发性胃脘痛和胰腺内分泌、外分泌不足。研究表明，人群中 CP 的发病率为每 10 万人 9.62 例，死亡率为万分之九。在持续胰腺损伤过程中，腺泡细胞可发生胰腺导管化生，并进一步发展为胰腺上皮内瘤变，继而发展为胰腺导管腺癌。胰腺纤维化是胰腺炎的一个独特的组织病理学特征，表现为正常胰腺组织结构的丧失，并被细胞外基质 (ECM) 中丰富的纤维组织所取代。同时，PSCs 被认为是胰腺纤维化恶化的关键调节因子。

静止的 PSCs 在维持胰腺正常生理结构和外分泌功能方面发挥着重要作用，而激活的 PSCs 不仅能分泌大量 ECM，而且具有较强的增殖和迁移能力。α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 的产生是 PSCs 激活的标志，并伴随着大量胶原酶 I 和 III 的产生，它们共同构成了 CP 胰腺纤维化的病理过程。因此，探索 PSCs 的活化机制对胰腺炎胰腺纤维化的治疗研究具有极其重要的意义。

自噬是一种细胞内降解和依赖溶酶体的分解代谢途径。作为一种进化保守的适应性过程，自噬利用溶酶体介导的降解转化细胞蛋白或细胞器来维持细胞质的稳态。研究表明，自噬可以促进 PSCs 的激活和胰腺纤维化，这对 CP 的发育和进展至关重要。Endo 等报道自噬参与了 PSCs 的活化和 CP 的形成。Ran 等人证明辅酶 Q10 通过抑制 PSCs 自噬和 CP 的激活来改善胰腺纤维化。Xu 等人通过抑制 mtor 诱导的自噬，揭示了 TGF-β 诱导 PSCs 活化和 ECM 形成的机制。Le 等研究表明，RB1CC1 介导的自噬是 PSCs 激活的关键事件，抑制 RB1CC1 可抑制 PSCs 的自噬并减轻胰腺纤维化。因此，这些结果表明，PSCs 的自噬应该是 CP 纤维形成的枢纽调节剂，然而，在 CP 过程中 PSCs 自噬活性增加的机制仍不确定。

机理模式图（图源自 Gastroenterology）

SPHK1 是鞘脂代谢的关键限速酶和细胞内信号转导酶。SPHK1 是一种脂质激酶，可使鞘氨醇 (Sph) 磷酸化为具有生物活性的 S1P。S1P 通过与 G 蛋白偶联受体 S1PRs 结合以自分泌或旁分泌的方式激活细胞内信号传导。SPHK1/S1P/S1PRs 信号轴在多种纤维化疾病中发挥关键作用。此外，研究表明 SPHK1/S1P 通路与自噬有关。Liu 等人发现 SPHK1/S1P 通过催化肝癌细胞中赖氨酸 63 连接的 BECN1 泛素化而引发自噬。同时，研究表明 S1P 通过抑制心肌梗死后 mTOR 活性，增强心肌细胞自噬，阻止左心室重构。

该研究分析了 SPHK1 在 cerulein 诱导的 CP 和胰管结扎诱导的 CP 小鼠模型中的表达。该研究用 SPHK1-/-小鼠或 rAAV-SPHK1-KD 进一步评估了 SPHK1 对 CP 胰腺炎纤维化的影响。为了探究 SPHK1 在 CP 中的作用，作者分离了原发性 PAC 和 PSC。此外，还探索了缺氧条件下 SPHK1 的表达和调控机制，这表明 PSCs 介导的胰腺纤维化与 SPHK1 在 PACs 中的过表达之间存在反馈。此外，该研究还评估了 SPHK1 抑制剂和 S1PR2 抑制剂在 CP 小鼠模型中的作用。该研究强调了缺氧/SPHK1/S1P/S1PR2 信号介导的 CP 损伤 PACs 和活化 PSCs 之间的串扰的重要性，并为治疗 CP 提供了新的治疗靶点。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)04912-0/fulltext

转自：“丁香学术”微信公众号

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