又一重要信号通路发现，为人类寿命的新药物靶点！

北京大学医学部基础医学院生物化学与生物物理系的研究团队发表题为“FOXQ1-SIRT4-GDH信号在衰老中分泌表型的表观遗传激活（Epigenetic activation of secretory phenotypes in senescence by the FOXQ1-SIRT4-GDH signaling）”的文章，于2023年7月29日在Cell Death & Disease 杂志。

研究背景

表征细胞衰老的重要标志是营养感知和代谢重编程的改变。这些代谢变化广泛地与衰老的其他特征联系在一起，包括蛋白质平衡的丧失、细胞间通讯缺陷和表观遗传失调，从而影响衰老细胞的内稳态，并导致最终不可逆转的生长停滞和功能衰竭。尽管代谢重编程被认为是衰老的标志，但关键的谷氨酸脱氢酶（GDH）在人类衰老中的作用仍然知之甚少。

主要方法

（1）双荧光素酶实验

（2）ChIP-seq

（3）SA-β-gal染色

（4）EdU掺入实验

研究结果

（1）GDH活性在老年小鼠和衰老的人类二倍体成纤维细胞中显著增加。这种酶活性增强作用与GDH的去抑制有关，是由NAD依赖性ADP-核糖基转移酶/脱乙酰酶SIRT4催化的功能性抑制性ADP-核糖基化修饰。

（2）转录分析鉴定出FOXQ1，一种叉头家族转录因子（TF），负责维持幼年细胞中SIRT4的表达水平。然而，这条代谢平衡的FOXQ1-SIRT4-GDH轴在衰老过程中发生偏移，FOXQ1和SIRT4的表达逐渐减少，GDH活性升高。

（3）药物阻断GDH抑制了异常激活的IL-6和IL-8转录，这是衰老相关分泌表型（SASP）的两个主要参与者，并且这种作用与IL-6和IL-8启动子上抑制H3K9me3标记的消除机制相关，因为GDH介导的谷氨酸脱氢酶反应需要α-酮戊二酸（α-KG）作为组蛋白去甲基化的辅助因子。

（4）进一步通过细胞增殖测定、EdU掺入测定和SA-β-gal染色对衰老表型进行检查都支持FOXQ1或SIRT4的过度表达可以促进细胞生长和DNA合成，并抑制衰老进程。相反，FOXQ1或SIRT4的耗竭会抑制细胞生长，并诱导过早衰老。在基于IMR90细胞的衰老模型中也观察到类似的结果。

总结

通过结合转录分析方法，FOXQ1-SIRT4-GDH轴是一个关键级联，整合代谢环境和表观遗传调控GDH活性和衰老分泌表型。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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