Gut | 南方医科大学陈鹏/姜勇/周宏伟发现从嗜黏蛋白阿克曼菌中提取的新型三肽RKH可预防致死性败血症

脓毒症的发病机制是复杂的，脓毒症诱导的全身促炎期是器官衰竭和随之而来的死亡的关键驱动因素之一。嗜黏蛋白阿克曼菌 (Akkermansia muciniphila , AKK)被认为是一种功能性益生菌菌株，对许多疾病的进展具有有益作用；然而，AKK是否参与脓毒症的发病机制尚不清楚。

2023年8月8日，南方医科大学陈鹏、姜勇、周宏伟及中国科学技术大学段屹共同通讯在Gut（IF=25）在线发表题为“Novel tripeptide RKH derived from Akkermansia muciniphila protects against lethal sepsis”的研究论文，该研究发现从嗜黏蛋白阿克曼菌中提取的新型三肽RKH可预防致死性败血症。该研究发现，与非脓毒症对照组相比，脓毒症患者肠道微生物AKK的相对丰度显著降低。活的AKK补充，以及补充其培养上清，显著降低脓毒症模型中脓毒症引起的死亡率。

代谢组学分析和无菌小鼠验证实验表明，活的AKK能够产生一种新的三肽Arg-Lys-His (RKH)。RKH对败血症引起的死亡和器官损伤具有保护作用。此外，RKH显著降低败血症诱导的炎症细胞活化和促炎因子的过量产生。机制研究表明，RKH可直接结合Toll样受体4 (TLR4)，阻断免疫细胞中TLR4的信号转导。最后，作者在仔猪模型中验证了RKH对败血症诱导的全身炎症和器官损伤的预防作用。该研究发现一种新的三肽RKH，从活的AKK中提取，可能作为一种新的内源性TLR4拮抗剂。在成功地将其疗效转化为临床实践后，RKH可能作为一种新的潜在治疗方法来对抗致命性败血症。

脓毒症被定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。最近的一项全球疾病负担研究(2017年)表明，败血症是全球重大的医疗负担，全球报告的死亡人数中近20%可归因于败血症免疫反应失调是脓毒症的常见病理生理特征，可导致持续性危重疾病综合征，其特征为细胞因子风暴、获得性免疫抑制、代谢紊乱、多器官衰竭和长期功能预后不良。在过去的几十年里，许多旨在调节失调全身性炎症的治疗的临床试验都未能改善结果，部分原因是个体免疫反应的巨大复杂性和异质性因此，迫切需要新的治疗方法来改善一部分败血症患者从免疫调节治疗中获益的结果。

模式识别受体(PRRs)位于免疫细胞中，负责炎症信号转导，以响应病原体相关的分子模式Toll样受体(TLRs)是脓毒症期间主要的功能性PRRs，在脓毒症进展中限制TLRs激活的策略被认为是减轻脓毒症诱导的器官损伤和死亡的有效方法。

机理模式图（图源自Gut ）

AKK是一种厌氧革兰氏阴性菌，具有抗多种与免疫失调和代谢紊乱有关的疾病的益生菌活性。例如，AKK可以在稳态过程中诱导肠道适应性免疫反应，并产生生物活性分子，可以调节远程功能细胞活性，参与病理发展的干预。同时，AKK被证明可以改善人类和小鼠的代谢紊乱，如肥胖和糖尿病。然而，其对脓毒症发展的影响及其潜在机制尚不清楚。

该研究证明了AKK在临床前脓毒症模型中抗炎症作用的新机制，发现脓毒症的发展与患者肠道AKK丰度的改变有关，提供了AKK与脓毒症之间的可能联系。随后的体内和体外分析表明，AKK可以产生一种新的生物活性三肽，对脓毒症诱导的全身炎症有有效的抑制作用，最终防止致命的脓毒症。总之，该研究拓展了AKK的病理生理功能，为临床治疗致死性脓毒症提供了一种新的潜在治疗方法。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/08/08/gutjnl-2023-329996

转自：“iNature”微信公众号

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