Advanced Functional Materials: 整合生物矿化黑色素纳米颗粒的微针贴片用于皮肤肿瘤光热治疗和伤口愈合

以下文章来源于纳米生物技术 ，作者鬼笔环肽幕后写手

华南理工大学Wei Zhu等人在Advanced Functional Materials发表题为“Microneedle Patches Integrated with Biomineralized Melanin Nanoparticles for Simultaneous Skin Tumor Photothermal Therapy and Wound Healing”的研究论文。皮肤恶性肿瘤切除后未愈合的创面，以全层皮肤缺损、开放腔大、肿瘤组织切除不全为特点，是患者恢复时间长、预后差、复发率高的主要原因。本研究制备了一种透明质酸(HA)微针(MN)，该微针被生物矿化黑色素纳米颗粒功能化，可同时用于肿瘤光热治疗(PTT)和促进皮肤组织再生。从墨鱼墨水中提取的天然黑色素纳米颗粒(CINP)具有抗氧化和光热功能，用于清除ROS并实现PTT。此外，CINPs被封装在无定形二氧化硅外壳内，作为生物活性SiO2-的来源，以刺激皮肤组织再生。由于微针的物理穿透特性，获得的CINP@SiO2-HA MNs可以对残留的皮下肿瘤细胞进行光热清除，避免复发，抑制伤口床金黄色葡萄球菌感染。此外，通过清除ROS和释放SiO44-，可以很好地控制炎症环境，上调血管生成基因表达，促进皮肤组织再生。CINP@SiO2-HA MNs具有必要的生物功能、方便的合成和良好的生物相容性，配合临床可行的照射，满足肿瘤根除和创面愈合的多重需求，作为皮肤肿瘤切除术后的补充治疗具有很大的潜力。

  恶性皮肤肿瘤每年在世界范围内的发病率超过100万，手术干预是主要的治疗方法，通过去除表面肿瘤和周围皮肤组织。然而，受手术切除不完全的限制，剩余的无症状但肿胀的肿瘤组织几乎不可避免地诱发肿瘤复发或远处转移。同时，由于恶性肿瘤患者免疫力低下，皮肤全层缺损，术后开放性损伤大，创面感染或慢性炎症性创面形成的风险增加。因此，一种能够有效清除肿瘤残余浸润细胞，控制感染，加快伤口修复速度的治疗方法，是提高恶性肿瘤患者生存率的关键。

为了根治术后残留的皮肤恶性肿瘤细胞，临床上多采用放疗、局部化疗、光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT)等辅助治疗。然而，放疗可能无法治疗某些肿瘤，如黑色素瘤，因为黑色素瘤对放疗不敏感甚至耐药，而典型的术后辅助化疗，PDT或PTT可能会因膨胀的肿瘤细胞无法接近而影响其治疗效果，最终导致肿瘤复发。此外，对于PTT，过度的原位热消融可能通过热传导抑制膨胀的肿瘤细胞的生长，但过热可能引起不可逆的烧伤损伤，导致皮肤表皮、真皮和皮下组织大面积坏死。目前治疗方法的预后令人失望，因此有必要开发穿透性治疗剂输送系统，以消除手术后残留的肿瘤细胞。同时，为了加速皮肤组织再生，在术后创面处创造一个具有最佳温度和湿度、无菌条件、低氧化应激和持续生物活性药物释放的微环境是先决条件。

在临床上，以亲水聚氨酯泡沫、海藻酸盐和透明质酸(HA)为基础的敷料现在被用作传统纱布的替代治疗方法，以吸收伤口渗出液并保持适当的温度和水分含量，并使用含有抗生素或纳米银的高级防腐敷料来减少细菌定植和控制伤口感染。近年来，可控PPT作为一种无严重副作用和细菌耐药的快速替代抗生素添加剂，被广泛应用于原位抑制细菌生长。同时，手术切除皮肤肿瘤引起的全层皮肤缺损和大开放腔内活性氧(ROS)产生升高，引发一系列有害效应，有报道称，使用还原剂降低局部氧化应激可有效延缓细胞衰老，减轻伤口床炎症，这两项都有利于伤口愈合。更有趣的是，据报道，生物活性离子SiO44−显示出刺激内皮细胞增殖和血管生成以促进伤口修复的潜在能力。因此，在术后创面处理中，迫切需要含有光热剂、还原剂和生物活性剂的多功能亲水性物质创面敷料，同时能够调节组织渗透、根除浸润性肿瘤、吸收渗出物、抑制细菌定植、清除活性氧并加速创面愈合。

为了满足这些多功能需求，研究人员提出了一种基于HA的微针(MN)贴片，它能够提供肿瘤PTT并促进组织再生，作为皮肤肿瘤手术切除后的一种强大的补充疗法(图1)。由于具有出色的光热转换、抗菌、和抗氧化作用，从墨鱼墨水中提取的天然黑色素纳米颗粒(CINP)成为MN贴片中量身定制的功能添加剂。为了使CINP具有优异的生物活性，通过仿生矿化过程将一种可降解释放SiO4-的非晶硅壳引入CINP表面，获得生物活性CINP@SiO2。具体来说，CINP@SiO2中SiO4-的持续释放在促血管生成中具有很大的潜力，它可以刺激内皮细胞的增殖和分化，加速胶原沉积和再上皮化。此外，MN贴片以有序排列的微尺度(通常直径为10-1000µm)针头为特征，可以穿透上皮基底膜进入皮下组织，用于给药CINP@SiO2并消除浸润的肿瘤细胞。合成的CINP@SiO2-HA MN贴片具有优异的光热转换效率，MN的递送能够渗透到皮下肿瘤组织，NIR刺激的PTT根除了浸润的肿瘤细胞，从而避免了黑色素瘤小鼠手术切除后的肿瘤复发。此外，CINP@SiO2-HA MN贴片可抑制氧化应激和巨噬细胞的炎症反应，促进内皮细胞增殖和血管生成，加速全层皮肤缺损和感染伤口的恢复。这种具有生物相容性的纳米平台由于其易于合成、生物相容性和高效的肿瘤细胞照射和皮肤组织再生，在术后临床治疗中具有很大的潜力。

结论：在这项工作中，研究人员构建了一个多功能CINP@SiO2-HA MN贴片，具有高光热转换效率和持续的SiO44-释放，以介导肿瘤PTT和皮肤肿瘤手术切除后的组织再生。通过利用微模塑微尺度针头的尖锐、坚硬的金字塔结构，MN贴片可以穿透上皮基底膜进入皮下组织，从而允许负载的治疗性纳米颗粒被递送到无症状但肿瘤充肿的组织。与先前报道的合成纳米PTAs不同，在体外和体内研究中，研究人员利用墨鱼墨水中丰富的天然黑色素NP (CINP)具有抗氧化和光热作用，可以缓解局部氧化应激，并介导肿瘤PTT。通过仿生矿化过程将CINP封装在具有生物活性的无定形二氧化硅外壳中，从而连续释放的SiO44-刺激增殖内皮细胞血管生成，促进皮肤组织再生。所获得的CINP-HA MNs和CINP@ SiO2-HA MNs具有较强的光热特性，并能根除浸润上皮基底膜的皮下恶性细胞。巧合的是，光热效应被证明可以抑制金黄色葡萄球菌在伤口床上的生长，以避免感染的慢性伤口形成。此外，CINP@SiO2-HA MNs的活性氧清除能力以及释放的能够上调血管生成基因表达的生物活性成分，有效促进皮肤组织再生。展望未来，考虑到皮肤肿瘤术后创面治疗的治疗困境，这种能够同时消除肿瘤细胞和刺激皮肤组织再生的多功能CINP@SiO2-HA MN贴片可能为皮肤肿瘤手术切除后的补充协同治疗提供良好的补救措施。

全文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202113269

转自：“NANO学术”微信公众号

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