JTO | 中山大学洪少东团队发现STK11缺乏表型而非突变会降低免疫治疗效果

关于STK11/LKB1突变与免疫检查点抑制剂(ICB)在非小细胞肺癌中的疗效之间的关系，已经报道了相互矛盾的发现。已经证明，即使没有STK11突变，肿瘤也可能表现出STK11/LKB1功能受损。

2023年7月23日，中山大学张力/洪少东团队在Journal of Thoracic Oncology (IF=20)在线发表题为“STK11/LKB1 Deficient Phenotype Rather Than Mutation Diminishes Immunotherapy Efficacy and Represents STING/IFN-I/CD8+ T cell Dysfunction in Non-Small Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究表明STK11/LKB1缺乏表型而非突变会降低免疫治疗效果，并代表非小细胞肺癌的 STING/IFN-I/CD8+ T细胞功能障碍。组织STK11突变不影响ICB结果。然而，在STK11缺陷肿瘤中，ICB与化疗相比的生存获益丧失或逆转，而留在STK11“正常”的肿瘤中。在按表型和突变状态不同分类的肿瘤中，STK11-WT/缺陷肿瘤的ICB结果明显差于STK11-MUT/“正常”肿瘤。

STK11缺乏的有害影响与STK11/KRAS/KEAP1状态或PD-L1表达无关。先前在STK11-MUT模型中被抑制的STING/IFN-I信号在STK11-MUT缺乏的肿瘤患者中受到干扰，而在STK11-MUT肿瘤患者中没有受到干扰。令人惊讶的是，虽然高CD8+ T细胞浸润与STK11正常肿瘤的ICB生存期延长显著相关，但在三个试验中，它预测了STK11缺乏肿瘤的ICB预后更差的相反趋势。这表明STK11缺陷与CD8+ T细胞功能障碍之间存在关联，而PD-(L)1阻断可能无法逆转这种关联。

靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点阻断(ICB)作为单一药物或与其他抗癌疗法联合使用已经改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗前景。然而，异质性反应仍然存在，并且先前建立的生物标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负担(TMB)不足以实现精确的预测和候选物选择这就要求确定影响ICB结果的其他因素。特定的基因改变可以塑造肿瘤微环境(TME)，因此被评估为潜在的生物标志物。

丝氨酸/苏氨酸激酶11 (STK11)，也被称为肝激酶B1 (LKB1)，是一种肿瘤抑制基因，调节多种细胞过程，包括代谢和生长。STK11失功能突变发生在约10%的NSCLC中，在肺腺癌和西方人群中频率更高。STK11突变最初与NSCLC对ICB的耐药有关。然而，提出了模棱两可的结果。KEYNOTE-042试验发现，ICB疗效不受STK11突变的影响。一项I/II期试验观察到，在携带突变的患者中，ICB的疗效甚至更好。在一些病例报告中，STK11突变患者尽管PD-L1表达和TMB较低，但仍然可以实现对ICB的长期应答。

TCGA中与STK11表型相关的突变模式（图源自Journal of Thoracic Oncology ）

此外，STK11突变作为一种预测性或预后性生物标志物的作用，以及它对不同治疗策略的相对影响，正处于激烈的争论中。这是因为STK11突变也被证明会对预后产生负面影响和化疗的有效性。最近对NSCLC 3期试验的一些探索性分析表明，与化疗相比，ICB改善了结果，无论STK11状态如何。然而，大多数试验的STK11-MUT患者数量有限，治疗效果的大小也各不相同。一项涉及200多例STK11-MUT NSCLC的现实研究发现，与单独化疗相比，ICB加化疗并没有提高生存率。最近，作者发现在一项ICB试验中，STK11突变的患者被明确排除在外。总的来说，STK11突变状态对日常临床决策影响有限，这不足以确定或排除ICB的使用。

研究表明，即使在没有体细胞突变的情况下，大量NSCLC肿瘤也可能表现出STK11/LKB1功能受损，这可能是由于TME、STK11启动子的超甲基化，或microRNA调控的影响。STK11-WT肿瘤表现出与STK11-MUT肿瘤相似的信号网络模式。因此，作者假设STK11表型的表征，而不是突变状态，可能更好地捕捉STK11/LKB1通路的生物学缺陷，并对ICB的疗效进行分层。在这项工作中，作者开发了基于转录组学的STK11表型分类器，与STK11突变相比，该分类器可以更准确地识别ICB难治型 NSCLC患者，并反映STK11特异性免疫抑制。该研究首次强调了STK11缺陷在STK11突变范围之外的免疫治疗耐药中的重要性。STK11表型作为STK11缺失的真实指标，在今后的ICB临床研究中应考虑作为分层因素。

原文链接：

https://www.jto.org/article/S1556-0864(23)00688-3/fulltext

转自：“iNature”微信公众号

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