Nat Rev Immunol: “长新冠肺炎”的免疫学

背景：

长COVID是患者创造的术语，指的是很大一部分COVID-19患者(无论是无症状的、轻度的还是重度的)会出现持续症状。估计数字各不相同，但假设在全球所有COVID-19患者中，至少有10%长期感染COVID-19。疾病负担从轻度症状到严重残疾不等，其规模使其成为一项巨大的新的卫生保健挑战。长时间的COVID可能会被分层为几个或多或少不同的实体，这些实体可能具有不同的致病途径。不断变化的症状清单涉及广泛的多器官、多系统和复发缓解性，包括疲劳、呼吸急促、神经认知影响和自主神经功能障碍。在长COVID 患者中观察到嗅球、脑、心脏、肺和其他部位的一系列影像学异常。一些身体部位提示存在微凝块;这些和其他高凝血的血液标志物提示内皮激活和凝血异常可能发挥了作用。自身抗体(AAB)具有多种特异性，但与症状群的相关性和一致性尚不明确。有证据支持持续性SARS-CoV-2储存库和/或EB病毒再激活的影响，并且有证据表明免疫亚群变化可引起广泛的免疫扰动。因此，目前的情况是，长COVID的免疫致病病因图趋于一致，但尚未有足够的数据支持机制合成或完全指导治疗途径。

简介：

2023年7月30日，来自英国帝国理工学院哈默史密斯医院的Daniel M. Altmann 教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 100.3）杂志上发表题为“The immunology of long COVID”的文章[1]。

主要结果：

“长新冠”的症状。

长COVID症状列表最初来自患者群体的报告，因此在2020年底对56个国家的近4,000人进行了一项主题在线调查，提供了神经精神、全身、生殖、心血管、肌肉骨骼、免疫、头-耳-眼-鼻-喉、肺、胃肠道和皮肤症状等症状数据。2021年覆盖39项研究的一项系统综述强调，虚弱(41%)、全身不适(33%)、疲劳(31%)、注意力不集中(26%)和呼吸困难(25%)是最常见的症状。也就是说，长COVID是一种真正的多器官、多系统疾病，其症状似乎表明其病理过程超出且不同于急性感染期间仅针对病毒进入的ACE2阳性组织。意料之中的是，这种广泛的症状与“长SARS”、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)和其他急性感染后综合征的症状有一些重叠。对于一个症状组合如此多样的疾病过程，挑战在于是否以及如何将患者分层为特定的群。

长COVID的可能机制。

从首次发现COVID-19的持续后遗症开始，建立机制框架的努力就一直在进行，这在一定程度上是基于之前关于其他病毒感染后后遗症的经验以及ME/CFS等看似相关的疾病。似乎为持续表型提供了潜在信息途径的病毒感染包括EBV，其有时会持续发作使人衰弱的传染性单核细胞增多症(也称为腺热)和相关的免疫紊乱，麻疹病毒的病毒后免疫遗忘，基孔肯雅病毒的自身免疫样痛和慢性关节痛的显著后果。关于长COVID的研究中有几种假说，其中许多在疾病过程中可能相互关联，而不是相互排斥。在庞大的COVID-19数据集(从人群水平的流行病学终点到各个实验室的检测结果)中，该领域仍然缺乏建立正式的、机制上的桥梁的证据。

急性感染期间与异常抗病毒免疫反应相关。

许多研究考虑了针对SARS-CoV-2抗原(尤其是S和N抗原)的抗体和T细胞免疫参数，以评估以下假设:长期感染COVID的风险可能与对急性感染的异常高或低免疫应答相关。增强的免疫力可能与高或持续的病毒载量相符，或者只是与调节不良的应答相符，而免疫力降低可能表明未能充分清除病毒。在本文发展的这一阶段，研究包括急性感染后(和疫苗接种前)的第一波免疫分析，以研究长COVID 的预测因素，以及疫苗接种后长COVID期间收集的样本。一种用于寻找急性感染后可预测后续持续症状的应答的系统免疫学方法发现，在进展为主要神经系统症状的患者中，抗n抗体优先升高。一项研究观察了急性感染期间的初始抗N抗体应答，发现抗体水平与3个月或之后出现症状的可能性呈负相关，这支持初始应答不足可能导致长期感染COVID的观点。

潜伏病毒再激活的潜在作用。

自从开始努力描述和解读长COVID的症状以来，我们已经发现COVID与重症传染性单核细胞增多症的一些特征有相似之处。虽然大多数EBV的原发感染在很大程度上是无症状的，但传染性单核细胞增多症是原发感染，会出现持续数周至数月的轻度至重度咽喉痛、颈部淋巴结肿大、发热和疲劳等症状。在传染性单核细胞增多症期间，对急性感染的应答涉及深刻的固有和适应性免疫激活，最显著的是显著的CD8+ T细胞应答，整体CD8+细胞区室外周大量扩增，这反映在四聚体捕捉到的高细胞频率上，有时整个组库有一半针对EBV裂解表位。有一种假设认为，与病毒载量本身的任何直接效应相比，过度的CD8+ T细胞应答与发病机制关系更大。关于长COVID的潜在作用，一个重要的早期线索来自一项研究，该研究使用组学方法追踪309例急性COVID-19患者，寻找8~12周持续症状的预测相关因素。其中一个预测性生物标志物来自qPCR，用于测定EBV病毒载量，提示EBV再激活。

系统性免疫的扰动。

在有关长COVID病因的讨论中，最有争议的领域之一可能是发病机制与适应性免疫长期紊乱(或者至少是免疫亚群紊乱)的关联程度(或这对扭曲的血清细胞因子或趋化因子谱的影响)。与长COVID 研究的其他方面一样，从严重急性感染的大型初始数据集推断出持续症状可能提供线索和混杂因素。从长远来看，除了嗜淋巴细胞感染(如HIV、EBV或麻疹)之外，严重的免疫紊乱可能是意料之外的。另一方面，COVID-19大流行引人关注的是揭示了一系列冠状病毒感染之前没有预料到的表型。人们曾假设，冠状病毒不会引发任何与EBV等终身潜伏居民更常见的持续性表型。鉴于我们不清楚SARS-CoV-2持续存在的可能性，以及随后长期干扰可能是急性SARS-CoV-2感染通过潜伏EBV重新激活而产生的间接下游后果，上述确定性现在已被大大削弱。最后，任何教科书上关于病毒感染后什么是“正常”的预期都必须与以下观点相对照:我们以前从未有过全球大流行接受这种水平的调查，特别是当我们选择的方法是全面捕捉系统免疫学时。

内皮细胞活化和微凝块。

从确定SARS-CoV-2感染的具体致病特征的最早努力可以看出，ACE2阳性内皮细胞感染的趋向性在很大程度上导致了一种涉及高凝状态、内皮病变和潜在的广泛微血栓的急性感染。内皮细胞损伤后的活化被认为是血栓形成的关键步骤。早期死后急性感染系列研究显示，在大多数病例中，小心肌血管有微血栓形成。同样，对COVID-19尸检结果进行分析的大多数大脑显示，新皮质中有广泛的微梗死和微血栓。因此，从对重症SARS-CoV-2感染期间急性病例的研究来看，与COVID-19相关的凝血病显然是发病机制的一个关键方面。这可以用病毒感染的直接效应来解释，尤其是对内皮细胞的影响。在长COVID的背景下，问题是在急性感染后数月或数年内，持续的内皮病变和高凝状态在多大程度上保持异常，因此可能与持续症状相关并引起持续症状(图2)。显然，血管内皮的紊乱和微血栓导致的血管闭塞有可能损害向组织的氧输送，因此解释了长COVID中组织特异性功能障碍的许多方面。

SARS-CoV-2诱发凝血病的详细分子基础仍有待解决，但我们的出发点是受感染的内皮细胞受损，以及S本身在破坏止血作用方面的内在作用。这一过程很可能是通过促炎反应驱动的，显著增加的IL-6被确定为内皮反应的一部分。这使托珠单抗成为未来长COVID随机对照试验的潜在候选药物。长COVID 发病机制中的凝血病在多大程度上属于免疫和免疫治疗框架，取决于固有免疫激活在血管系统中的任何已证实的作用，以及自身抗体(AABs)在促进凝血异常或对凝血异常做出反应方面的作用。有人指出，与COVID-19相关的动脉、静脉和微循环血栓形成的凝血病模式在某些方面与抗磷脂综合征中观察到的凝血病模式相似。抗磷脂综合征被认为是由一系列磷脂特异性自身抗体驱动的。

COVID-19后的长期疾病风险。

长COVID的临床定义仍在研究中。现在已经有一种趋势，一方面是我们熟悉的一系列持续性症状，如疲劳、呼吸急促和神经认知障碍，另一方面是明显的“终身”影响风险增加，如中风、心肌梗死和1型和2型糖尿病风险增加。在缺乏明确机制途径的情况下，我们认为需要在长COVID的框架内考虑这两组结局。如果长COVID包括感染超过4周的后果，那么神经、心血管、肾脏或代谢疾病事件的终生风险增加肯定属于“长期”。上文已经讨论了COVID-19后医疗记录中报告的新发自身免疫风险。美国退伍军人事务部(Department of veterans Affairs)的健康记录数据集被用于一系列关于COVID-19对多种疾病结局带来的风险改变的论文，这些风险通常被视为从1年疾病负担数据推导出的HR。这发现，在血脂异常结局中，血脂异常的风险增加，HR为1.24。心血管结局分析发现，卒中、肺栓塞、心肌炎和短暂性脑缺血发作风险的HR分别为1.52、2.93、5.38和1.49。对于该数据集的所有糖尿病，风险比为1.4。

结论和展望：

综上所述，我们可以清楚地看到，在认识和定义COVID的几年中，开展了大量高质量的研究，许多方面都解开了发病机制的谜团。然而，在现阶段，试图从机制上进行合成，从而在似乎基本一致的这两部分之间建立联系，是令人不悦的:SARS-CoV-2感染会留下持久的印记，即不同程度的明显、影像学可检测到的终末器官损伤(包括CNS)，以及免疫亚群紊乱、细胞因子水平增强(包括CCL11)以及与凝血病相关的一系列病理。EBV再激活、SARS-CoV-2持续感染、微生物群失调和血清皮质醇降低也可能在其中发挥作用。显然，在如此巨大的知识缺口仍然存在的情况下，将这些问题扭曲成一条简单的途径是不成熟和虚假的。与此同时，长期感染COVID的人感到被忽视，迫不及待地想看到这些医学研究结果转化为治疗试验。在除最严重的急性感染外，其他感染基本未被报告的这一时期，在这一阶段试验抗病毒或其他疗法对长COVID的缓解作用的可能性似乎有限，因此大多数注意力都集中在持续期的治疗上。

患者、卫生保健提供者、政府和经济体长期面临的即将到来的COVID负担如此之大，难以理解，这可能是目前只分配给它的最低级别规划的原因。如果10%的急性感染导致持续症状，可以预测，全球约有4亿人需要长期支持。最大的未知因素仍然是发病机制的联合方案，因此最好的候选治疗方法需要在随机对照试验中进行试验，以及更好地了解恢复的动力学和影响因素。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-023-00904-7

参考文献：

[1] Altmann DM, Whettlock EM, Liu S, Arachchillage DJ, Boyton RJ. The immunology of long COVID. Nat Rev Immunol. 2023 Jul 11. doi: 10.1038/s41577-023-00904-7. Epub ahead of print. PMID: 37433988.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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