Acta Pharmaceutica Sinica B：以组蛋白脱乙酰酶为靶点的癌症治疗

导读

组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的失调与肿瘤的发生发展密切相关。HDAC作为一种很有前途的抗癌靶点，经过20多年的研究，已有5种HDAC抑制剂(HDACis)获得批准。然而，目前传统的HDACi虽然在批准的适应症上有效，但存在严重的非靶向毒性和对实体瘤的低敏感性，这促使了下一代HDACi的发展。本文综述了HDAC的生物学功能，HDAC在肿瘤发生中的作用，不同HDAC亚型的结构特点，异构体选择性抑制剂，联合治疗，多靶点制剂和HDAC PROTACs。我们希望这些数据能为读者提供新的思路，开发具有良好的异构体选择性、高效的抗癌作用、减轻不良反应和降低耐药性的新型HDACi。

论文ID

题目：Targeting histone deacetylases for cancer therapy: Trends and challenges

译名：以组蛋白脱乙酰酶为靶点的癌症治疗：趋势和挑战

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                   

IF：14.5

发表时间：2023.6

通讯作者单位:皖南医学院附属第二医院

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.02.007

主要内容

表观遗传学是指在不改变DNA核苷酸序列的情况下调节基因表达的可逆或可遗传的过程。有几种主要的表观遗传学机制：DNA/RNA甲基化、RNA编辑、非编码RNA介导的调控、组蛋白变体、组蛋白修饰和染色质重塑。组蛋白修饰，尤其是由组蛋白脱乙酰酶(HDACs)和组蛋白乙酰转移酶(HATS)介导组蛋白的乙酰化/去乙酰化是主要的表观遗传机制。这一动态过程赋予组蛋白和核小体独特的结构特性，从而调节基因的表达。

作为真核细胞染色质的亚基，核小体由DNA缠绕在保护良好的组蛋白核心上组成。HDACs和HAts通过改变核小体的结构来调节基因转录。简而言之，HDACs使核小体组蛋白中赖氨酸的ε-NH_2基团去乙酰化，从而改变组蛋白尾部与dna的带电结合，阻止转录辅助因子与dna的结合，从而抑制基因转录。相反，HA ts乙酰化ε-nh2基团，松弛带电相互作用，随后转录辅助因子更多地进入dna，从而促进基因转录。

在生理条件下，HDACs与HAts共同调节组蛋白/非组蛋白的脱乙酰化/乙酰化动态平衡，维持基因表达、动态平衡和个体发育。然而，在病理条件下，外界刺激或基因突变可能会导致HDACs的过度表达。HDACs活性的异常破坏了乙酰化-脱乙酰化过程的平衡，导致核小体结构更加紧密，从而下调了肿瘤抑制基因，从而导致肿瘤的发生。除了肿瘤，HDAC的异常还与一系列疾病有关，这使HDAC成为有希望的靶点。

HDACs和HAts介导的基因转录调控

HDAC的分类和功能

根据辅因子和一级同源结构，18个HDAC成员在系统发育上分为依赖于锌的HDAC和依赖于NAD的HDAC。依赖锌的HDAC也被称为经典的HDAC(主要包含I、II、IV类)，它们依赖于锌离子催化组蛋白的脱乙酰化。另一方面，依赖NAD塔的酶指的是III类(SiRT 1-7)，它使用NAD塔作为辅因子。值得注意的是，SiRT 1E7在结构和进化上与经典的HDAC无关，术语“HDAC”通常指的是经典的HDAC。

一般来说，I类HDAC在结构和功能上有很大程度的相似之处，它们优越的反应性赋予了它们主要的细胞内脱乙酰基功能。值得注意的是，I类HDAC在不同的细胞中广泛表达，主要存在于细胞核中，并通过其酶功能或形成多蛋白辅阻遏子复合体参与多种生物学活动。此外，许多研究表明，I类HDAC的过度表达在多种恶性肿瘤中很常见，并且I类HDAC与癌症的进展密切相关。

IIa类HDAC和IIb类HDAC分别具有较高的同源性，但HDAC6的额外催化结构域导致II类HDAC的总体同源性较低。尽管IIa类HDAC与I类HDAC在催化结构域上有57%的同源性，但它们的反应活性明显低于I类HDAC。此外，第II类hdac位于细胞质和细胞核中，在那里它们可以去乙酰化组蛋白和非组蛋白。

HDAC亚型的示意图

HDAC通过其脱乙酰酶活性或与不同伙伴形成蛋白质复合体参与多种生物学过程。HDAC参与以下生物级联反应：(1)基因转录。HDAC通过改变核小体的结构或转录因子(ETS、RUNX和Smad7)与DNA的结合来调节转录。(2)蛋白质稳定性。HDAC和HAts会影响蛋白质的稳定性(如P53和CDT1)，因为赖氨酸残基同时经历乙酰化和泛素化。3)蛋白质易位。当DNA损伤相关蛋白Ku70被HA ts乙酰化时，Bax蛋白从“Ku70-Bax”复合体中释放出来，随后Bax线粒体被定位。此外，可逆乙酰化也影响STAT3的亚细胞定位。(4)蛋白质相互作用。例如，乙酰化可以干预p53eMDM2的相互作用。(5)蛋白质进出口。HDACs和HAts一起调节Importin蛋白的乙酰化，从而调节HMGB1或转录因子的核进出口。(6)免疫调节。I型hdac通过调节炎性细胞因子的产生参与先天免疫，而ia型hdac通过影响抗原提呈参与特异性免疫。(7)细胞运动和迁移。HDAC6从底物(a-微管蛋白、HSP90和接触蛋白)上去除乙酰基，低乙酰化促进细胞运动和迁移。

HDAC生物学功能的示意图

总结

HDAC酶作为关键的调节因子，调节组蛋白/非组蛋白的脱乙酰化/乙酰化，维持动态平衡和个体发育。然而，现有的证据表明，HDACs的过度表达已被认为是一种肿瘤发生的生物标志物，对异常的HDACs进行抑制剂的治疗干预能够产生良好的抗肿瘤效果。HDAC的这种多方面的特点使人们相信HDAC是很有前途的抗癌靶点。到目前为止，几十年的努力已经导致了五种已获批准的HDACi，包括涡旋安定剂、罗米地平、贝力诺安定剂、潘诺比妥和氯乙酰胺。目前，传统的HDACIs虽然在批准的适应症上有效，但存在严重的不良反应、非靶点毒性和对实体瘤的治疗效果差，阻碍了其临床应用。因此，迫切需要开发新一代的新型HDACi，包括同工酶特异性的HDACi、联合治疗、多靶点制剂和HDAC PROTAC。同工酶特异性的HDACi是PAN-HDACi的替代品，由于它们可以作为研究单个HDAC同工酶功能的探针或作为有效的抗癌药物，具有优越的治疗效果和安全性，因此将成为非常有价值的药物。然而，由于HDAC的催化结构域高度保守，缺乏晶体结构，对几种HDAC亚型的酶活性和生物学功能知之甚少，因此对同工酶特异性HDACi的开发具有挑战性。联合治疗和多靶点治疗能够通过协同或相加作用很好地解决实体瘤治疗效果差和耐药的问题，成为实体瘤尤其是难治性实体瘤治疗的发展方向。此外，PROTAC作为一种新的药物发现技术，在显示出一些优势的同时，也存在着一些挑战和问题。综上所述，同工酶特异性HDACi、联合治疗、多靶点制剂和HDAC PROTAC可能是下一代HDACi的发展趋势，但需要付出更多努力来应对当前的挑战。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.02.007

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