柏林夏里特医学院：肝纤维化中的肝脏炎症反应

背景

肝纤维化是慢性炎症的结果，是各种肝脏疾病的常见后果，包括病毒性、毒性、代谢性和自身免疫性疾病。它发生在数年或数十年的持续或重复器官损伤后，伴有持续的免疫反应，其特征是细胞外基质 (ECM)的增加和组成的改变，胶原蛋白和其他纤维蛋白如弹性蛋白沉积在病变间隙。如果产生过多的ECM，肝脏结构就会被破坏，从而损害器官功能，改变肝内血流，并可能发展为肝硬化。炎症和纤维化密切相关，这在许多慢性肝病中已得到证实。例如，在未经治疗的病毒性肝炎或非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)中，持续的炎症会随着时间的推移促进ECM的进行性沉积，这与肝功能衰竭、肝细胞癌和死亡等长期结局有关。相反，对慢性病毒性肝炎患者进行成功的抗病毒治疗或对非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)患者进行大量的生活方式改变可促进纤维化的消退。这一临床观察为肝纤维化的动态特性提供了证据，其中炎症过程不仅启动和延续纤维生成，还可能促进纤维溶解和纤维化消退。

简介

2023年7月3日，来自德国柏林夏里特医学院的Linda Hammerich和Frank Tacke在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 65.1)杂志上发表名为Hepatic inflammatory responses in liver fibrosis的研究[1]。

研究亮点

1、肝脏拥有密集的吞噬细胞网络，在非炎症条件下保持耐受性，并快速感知肝细胞应激和损伤信号，导致促炎级联反应的激活。

2、损伤后，白细胞迅速浸润肝实质，通过产生可激活其他免疫细胞和非实质细胞群的可溶性介质，促进炎症和纤维化。

3、炎症介质可以激活肝星状细胞 (HSCs)，肝星状细胞是肝纤维化过程中的主要效应细胞，导致过量的细胞外基质沉积，作为伤口愈合或瘢痕形成的反应。

4、活化的肝星状细胞产生的促炎介质反过来使肝脏炎症持续存在，导致炎症和瘢痕组织形成的慢性循环，最终导致器官衰竭。

5、当前的技术进步使人们对纤维化背后的肝脏炎症过程有了前所未有的全面了解，从而发现了新的潜在抗炎和抗纤维化靶点。

6、治疗潜在的肝脏疾病似乎是抗纤维化最有效的策略，但鲜有临床前结果在临床试验中转化为人类疾病，因此开发有效的治疗方法仍充满挑战性。

主要结果

肝免疫细胞

即使在体内平衡期间，肝组织也散布着免疫细胞，这些细胞分布在整个实质中，但在门静脉周围区域富集。肝脏中免疫细胞的分带不仅受与肝细胞稳态和内皮细胞信号相关的肝脏信号的组织，还受肝外信号 (如来自肠肝轴的微生物代谢物)的影响。吞噬细胞密集网络 （即驻留在肝脏的枯否细胞）的主要功能是通过免疫球蛋白超家族的补体受体 (CRIg；也被称为VSIG4)来实现的。一些非实质细胞和免疫细胞，如枯否细胞和树突状细胞，能够呈递抗原，在非炎症条件下主要维持耐受性。肝淋巴细胞包括常规和非常规T细胞、白细胞介素和B细胞。损伤后，受损细胞迅速产生炎症介质，其中包括趋化因子和细胞因子，它们将白细胞募集到损伤部位 (图1)。第一批到达损伤区域的细胞是中性粒细胞、单核细胞和/或巨噬细胞，它们可以清除死亡细胞和碎片，以及淋巴细胞产生细胞因子和其他介质，进而激活巨噬细胞和成纤维细胞并使炎症持续存在。

纤维发生的反应

肝星状细胞和肌成纤维细胞。  肝星状细胞 (HSCs)是肝纤维化过程中的主要效应细胞。在促纤维化刺激的激活下，它们转分化为肌纤维母细胞，上调αSMA，产生I型胶原和基质降解抑制剂 (图2)，以及促炎细胞因子和趋化因子，将免疫细胞募集到炎症部位。肌纤维母细胞表现出收缩表型，可以迁移到需要它们进行伤口收缩的纤维生成活跃区域。HSCs从静止状态向激活的、增殖的、运动的肌纤维母细胞状态的转变需要大量的能量，因此包括细胞代谢通路的基本重新编程。

肝星状细胞失活。   肝星状细胞 (HSCs)在纤维化消退过程中的失活是通过逆转到静止样表型或通过诱导凋亡完全去除活化的HSCs来实现的。恢复的HSCs仍处于初始状态，因此能够更快地对反复出现的纤维化刺激作出反应。这种失活状态的特征是纤维化基因表达下调 (例如，I型胶原， αSMA和TIMP1)，但不一定上调所有典型的静止标记。HSCs的失活似乎受到多种转录因子的调节 (图2)。在肝纤维化小鼠模型中，GATA结合因子6 (GATA6)或过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ)的HSCs特异性缺失导致纤维化增加和纤维化消退受损。类似地，临床前和临床研究表明，通过药物激动剂增加PPARγ似乎可以减少肝纤维化。转录因子21 (Transcription factor 21, TCF21)在健康肝脏的HSCs中表达，并抑制胶原蛋白、PDGFRβ和αSMA编码基因的表达。在纤维化诱导后，HSCs失去Tcf21的表达，在纤维化消退过程中恢复。GATA4也与HSCs失活有关，因为GATA4的过表达促进了小鼠的纤维化消退。淋巴细胞可以通过细胞接触依赖的方式诱导凋亡杀死活化的HSCs。具体而言，肝γδ T细胞以及组织驻留记忆CD8+ T细胞通过FAS- FAS-配体通路诱导HSCs凋亡，而自然杀伤细胞通过NKG2D和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体介导通路杀死HSCs。

结论及展望

几十年前，人们就已经知道了肝脏炎症的基本原理。持续的肝损伤和肝细胞死亡引发炎症反应，随后通过激活HSCs向生成基质的肌纤维母细胞转分化来驱动纤维形成。然而，新技术的快速发展使人们能够更全面地了解这些过程。慢性肝病中炎症和纤维化与患者相关终点的整体密切关联给了人们合理的希望，即对炎症和纤维化通路的深入了解将最终导致有效治疗的发展。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41575-023-00807-x

参考文献

1. Hammerich Linda,Tacke Frank,Hepatic inflammatory responses in liver fibrosis.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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