BMC Medicine | 首都医科大学贾建平团队发现ZDHHC21突变引起的异常棕榈酰化有助于阿尔茨海默病的病理生理

阿尔茨海默病(AD)致病基因突变的鉴定有助于更好地了解AD的病理生物学。已知家族性阿尔茨海默病(FAD)与参与Aβ产生的APP、PSEN1和PSEN2基因突变有关；然而，这些遗传缺陷仅在10-20%的FAD病例中发生，更多的基因和导致FAD的新机制在很大程度上仍不清楚。

2023年6月27日，首都医科大学宣武医院贾建平团队在BMC Medicine 杂志发表了题为“Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究报道了家族性阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S，揭示ZDHHC21突变介导的蛋白异常棕榈酰化引起AD病理改变的分子机制。

总之，该研究发现ZDHHC21 p.T209S是中国FAD家系中一种新的候选致病基因突变。该研究的发现强烈提示ZDHHC21突变介导的异常蛋白棕榈酰化是阿尔茨海默病的一种新的致病机制，值得进一步研究以开发治疗干预措施。

为了探索国人AD的遗传机制，贾建平教授团队在2002年建立了我国家族性阿尔茨海默病登记网络（The Chinese Familial Alzheimer’s Disease Network，CFAN）(https://www.clinicaltrials.gov/)，登记了404个AD家系，共报道了占世界10%的中国人AD基因突变，发现了53个中国人特有的致病基因突变，其中有11个突变为国际上首次报道，表明中国人与其他种族之间的遗传异质性。404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

该研究在一个AD家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点(C.9A>T，p.T209S)并预测有很强的致病性。先证者在55岁时表现出明显的认知障碍(简易智力状态检查评分=5，临床痴呆评分=3)。在双侧额叶、顶叶和外侧颞叶皮质观察到明显的Aβ滞留。该家系所有的AD患者均携带此突变，而未患AD的家庭成员均未携带，表明符合疾病共分离。为进一步探索该突变引起AD的分子机制，利用CRISPR/Cas9系统构建了ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠。该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍，脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失，提示该突变具有较强的致病性。

文章模式图（图源自BMC Medicine ）

ZDHHC21 p.T209S突变显著增强FYN棕榈酰化修饰水平，进一步过度激活NMDAR2B，造成神经元对兴奋性毒性的敏感性增加，导致突触功能障碍。另一方面，APP的棕榈酰化水平的增加使其更易被BACE1切割生成更多的Aβ，促进AD的发生。该研究还发现棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性，从而逆转突触功能损伤。该研究表明，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。

综上，该研究报道了中国家族性AD中PSENs/APP之外的致病基因突变并探索了可能的致病机制，明确了由ZDHHC21 p.T209S突变介导的棕榈酰化在AD的发生发展中的重要作用，为揭示AD复杂的发病机制提供了新的见解。

首都医科大学宣武医院李雯雯博士、庞亚娜硕士、王彦博士为共同第一作者，通讯作者为贾建平教授。

论文链接：

https://doi.org/10.1186/s12916-023-02930-7

作者简介

李雯雯，博士，研究实习员，主要从事阿尔茨海默病发病机制的研究及相关转化研究。第一或者共同第一作者在《Journal of Alzheimer's Disease》、《BMC Medicine》等杂志发表论文。

庞亚娜，硕士，实验技术员。主要从事阿尔茨海默病遗传及发病机制研究的科研工作，尤其是阿尔茨海默病的分子遗传学相关实验。第一或者共同第一作者在《BMC medicine》、《Molecular Neurobiology》、《Stem Cell Research》等杂志发表论文。

王彦，博士，助理研究员，主要从事阿尔茨海默病早期诊断生物标志物研究和发病机制探索。第一或者共同第一作者在《Ageing Research Review》、《Biomarker Research》、《BMC Medicine》、《European Journal of Medicinal Chemistry 》等杂志发表论文。

通讯作者简介

贾建平，国之名医，中央保健专家，曾兼任中华医学会神经病学分会主委和中国医师协会神经内科医师分会会长，并发起两个学会痴呆组织，推动了中国痴呆事业的发展。一直围绕阿尔茨海默病（AD）潜心研究，率先提出中国人AD发生规律和遗传异质性，以及无症状期诊断和预防的系统理论与方法。主持制定了包括首部中国痴呆指南在内的31部指南，对规范中国痴呆临床实践做出了重要贡献。连续主编第6、7、8版全国高校统编神经病学教材，多次获优秀教材奖，出版147万册，被168家医学院校使用。主持了33项礼来、卫材、渤健等国内外知名药企的高水平抗痴呆药物临床试验，并设计其中多个项目。发表论文730余篇，其中在Lancet、BMJ、Lancet Neurol、Lancet Public Health、Brain 等知名杂志发表SCI论文296篇，被引超百次的文章22篇，总被引28000余次，连续三年入选全球高被引学者。获国家科技进步二等奖（2013）、北京科技进步一等奖（2020）。2015年获北京学者。2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven科学成就奖，该奖是痴呆领域的最高奖项，每年仅颁发给一位在世界AD领域做出杰出贡献的科学家。他是首位华人获奖者，被评价为“中国AD临床研究引领者（chief architect）”，“在痴呆机制和诊治研究方面做出了杰出贡献，提升了世界中、低收入国家对痴呆的理解、重视和诊治水平”。

转自：“iNature”微信公众号

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