Nature子刊（IF=113）| 北京大学伊成器团队发表mRNA上非m6A修饰的调控与功能的综述

核碱基修饰在真核生物mRNA中普遍存在，它们的发现导致了表转录组学作为一个研究领域的出现。最丰富的内部(非帽)mRNA修饰是N6-甲基腺苷(m6 A)，对其的研究彻底改变了人们对转录后基因调控的理解。此外，许多其他mRNA修饰因其在RNA代谢、免疫、发育和疾病中的重要作用而受到广泛关注。

2023年6月27日，北京大学伊成器团队（孙含笑、李楷及刘聪为本文的共同第一作者）在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF=113）在线发表题为“Regulation and functions of non-m6A mRNA modifications”的综述论文，该文综述了真核生物mRNA中非m6 A修饰的调控和功能，包括假尿嘧啶(Ψ)、N6、2′-O-二甲基腺苷(m6 Am)、N1-甲基腺苷(m1A)、肌苷、5-甲基胞苷(m5C)、N4 -乙酰胞苷(ac4C)、2′-O-甲基化核苷酸(Nm)和内部N7-甲基鸟苷(m7G)，重点介绍了它们的调控、分布、化学计量以及在mRNA代谢中的已知作用，如mRNA的稳定性、翻译、剪接和输出。该综述还讨论了它们在生理和病理过程中的生物学后果。此外，该综述还介绍了进一步研究非m6A mRNA修饰的研究技术，并讨论了它们未来的潜在应用。

半个多世纪以来，RNA修饰已经被充分地记录下来。假尿嘧啶(Ψ)于1951年首次被发现，是最丰富的RNA修饰，被称为除典型的A、U、C和G残基之外的“第五核苷酸”。迄今为止，已经鉴定了170多种RNA的化学修饰，其中约10种是在哺乳动物转录组中相对丰度较低的mRNA和长链非编码RNA中报道的。

在真核mRNA修饰中，m6A是最丰富和最具特征的内部(非帽)修饰，已知影响多种生物过程，最终导致了表转录组学领域的建立。在过去的十年中，对调控效应物的大量研究，包括几种甲基转移酶、结合蛋白和去甲基化酶(分别是“书写者”、“读取者”和“擦除者”)，已经累积表明，m6A作为一种动态和可逆的修饰，参与调节RNA代谢的几乎所有方面，并影响广泛的生理和病理过程。此外，用于m6A检测的转录组全测序方法的发展使得RNA修饰景观的详细表征成为可能。此外，揭示m6A在各种生物学背景下的动态，极大地促进了其功能和调控机制的解剖。

除了m6A外，还描述了mRNA的其他化学修饰。非m6 A mRNA修饰包括假尿嘧啶(Ψ)、N6、2′-O-二甲基腺苷(m6 Am)、N1-甲基腺苷(m1A)、肌苷、5-甲基胞苷(m5C)、N4 -乙酰胞苷(ac4C)、2′-O-甲基化核苷酸(Nm)和内部N7-甲基鸟苷(m7G)，越来越多的研究正在为了解它们的生物合成，分布，调节和功能铺平道路。与m6A类似，测序方法的进步和其调控效应物的鉴定显然推动了对其多方面功能和可调节调控机制的研究。这些对非m6A mRNA修饰在基因表达和人类疾病中的关键调控作用的大量研究引起了广泛的关注。进一步扩大人们对它们的生物合成途径、化学计量、分布和动力学的理解，揭示它们的生物学功能和调控机制，将不可避免地为表观转录组学研究带来更全面的视角，并将推动RNA生物学的进步。

在这篇综述中，作者重点介绍了8种非m6A mRNA修饰的调控和功能。介绍了它们已知的调控机制和修饰景观(化学计量和分布)，并总结了它们在mRNA代谢中的功能影响以及在生理和病理条件下的各种作用。

真核mRNA的修饰（图源自Nature Reviews Molecular Cell Biology ）

在该文中，作者指出，尽管取得了诸多进展，但人们对非m6A的监管机制的理解仍然存在一些差距。许多“书写者”、“读取者”和“擦除者”仍然未知，阻碍了对这些修饰的功能机制的深入研究。此外，许多已知的“书写者”、“读取者”和“擦除者”可以选择性地识别、安装或删除修改的机制，以及它们的特定基质和时空调节，也仍然未知。更重要的是，mRNA修饰的全部调控作用和生物学作用在很大程度上仍未得到探索，特别是考虑到人们对一种修饰可能根据其mRNA环境执行明显矛盾的功能的有限理解。由于效应蛋白的RNA底物多样性，还需要更新常规遗传策略（敲低，敲除或过表达），以准确评估这些修饰的功能以及不同靶位点的相关性。

此外，对这些修饰的调节和功能的基本理解的进步对于推动治疗应用是必不可少的。RNA修饰极大地促进了包括反义寡核苷酸，RNA适配体和短干扰RNA药物在内的疗法的开发。Ψ-修饰或 N1-甲基-Ψ修饰的针对传染病的mRNA疫苗取得了巨大成功，用于治疗癌症的改良疫苗也在开发中。利用或靶向内源性mRNA修饰或相关酶的药物也显示出巨大的临床潜力。总体而言，对mRNA修饰的研究不仅揭示了基本的生物过程，而且还推动了生物医学的进步，这些进步可能在未来几十年内彻底改变公共卫生和医学。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41580-023-00622-x

转自：“iNature”微信公众号

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