Science背靠背 | 程亦凡及张敏等人同时揭示INO80更倾向于六聚体而不是核小体的潜在机理

H2A-H2B组蛋白二聚体的丢失是活跃转录基因的标志，但是在非经典核小体粒子的背景下，细胞机制的功能仍然不为人所知。而与其他染色质重塑因子不同，INO80更倾向于重塑六聚体，但为什么INO80更倾向于六聚体而不是核小体仍然不清楚。

2023年6月29日，欧洲分子生物学实验室Sebastian Eustermann团队（张敏为第一作者）在Science 在线发表题为“Hexasome-INO80 complex reveals structural basis of noncanonical nucleosome remodeling”的研究论文，该研究展示了INO80如何识别H2A-H2B缺失后出现的六聚体核小体的非规范DNA和组蛋白特征。一个大的结构重排将INO80的催化核心转换成一个独特的、自旋的重塑模式，而它的核肌动蛋白模块仍然被拴在一长段未包裹的连接体DNA上。直接感知暴露的H3-H4组蛋白界面激活INO80，独立于H2A-H2B酸性斑块。该研究结果揭示了H2A-H2B的缺失如何使重塑者进入一个不同的、尚未被探索的能量驱动的染色质调控层。

另外，2023年6月28日，加州大学旧金山分校程亦凡，Geeta J. Narlikar及Muryam A. Gourdet共同通讯在Science 在线发表题为“Reorientation of INO80 on hexasomes reveals basis for mechanistic versatility”和“Hexasome-INO80 complex reveals structural basis of noncanonical nucleosome remodeling”的研究论文，该研究报道了酿酒酵母INO80与六聚体核小体或核小体结合的结构。INO80以完全不同的方向结合这两种底物。在六聚体核小体上，INO80将其ATP酶亚基INO80置于超螺旋位置(SHL)-2，与先前在核小体上看到的SHL-6/-7相反。该研究结果表明，INO80对六聚体核小体的作用类似于其他重塑蛋白对核小体的作用，因此INO80在SHL-2附近最活跃。SHL-2位点也在INO80对核小体的重塑中起关键作用。总的来说，INO80对优先六聚体核小体滑动的机制适应表明，亚核小体颗粒起着相当大的调节作用。

在真核生物中，基因表达、DNA复制和DNA修复等核心核过程与染色质状态的动态变化相协调。ATP依赖性染色质重塑酶在催化这些变化中发挥着至关重要的作用。这些酶广泛分为四个主要家族：SWI/SNF、ISWI、CHD和INO80。每个家族都包含一个核心重塑ATP酶亚单位和几个调控核心ATP酶的辅助亚单位。通常认为，这些酶的首选底物是核小体，即染色质的最小单位，包含大约147个碱基对的DNA缠绕在一个组蛋白八聚体周围。与这个假设一致，这四个类别中的酶可以滑动组蛋白八聚体，交换组蛋白变体，并转移整个八聚体。

一个经典的核小体核心颗粒（NCP）由约147个DNA碱基对包裹着一个组蛋白八聚体组成，其中包含一个H3-H4四聚体和两个H2A-H2B二聚体。大量的结构和机制研究已经揭示了这种经典核小体的作用。然而，在非经典核小体颗粒的背景下，细胞机制如何发挥作用的了解相对较少。

INO80诱导六体和核小体滑动模型（

源自Science ）

已经证明INO80复合物在调控转录、DNA复制和DNA修复中起着重要作用。然而，INO80的生化活性与其多样的生物学功能之间的关系尚不明确。与其他家族的重塑因子不同，其核心ATP酶亚单位在超螺旋位置（SHL）-2附近结合核小体，而INO80复合物的核心ATP酶亚单位INO80在核小体上的结合位置靠近SHL-6/-7。有人猜测这种核小体结合方式的关键差异反映了一种根本不同的重塑机制。

事实上，酿酒酵母INO80复合物的首选底物并不是核小体，而是六聚体，它是一个缺失组蛋白H2A-H2B二聚体的亚核小体颗粒。六聚体在转录过程中产生，也可能在DNA复制和修复过程中形成。此外，INO80对核小体的活性更多地依赖于侧翼DNA的长度，而不是对六聚体。这些结果表明，INO80具有在特定基因座上根据核小体和六聚体的密度作用的多功能性。然而，基本的机制问题仍然存在。目前尚不清楚INO80如何作用于结构差异显著的核小体和六聚体。此外，为什么INO80对六聚体和核小体具有不同的侧翼DNA长度依赖性也不清楚。

转录位点非典型核小体重塑的结构模型（

源自Science ）

对于Sebastian Eustermann团队的研究，展示了INO80如何识别H2A-H2B缺失后出现的六体的非规范DNA和组蛋白特征。一个大的结构重排将INO80的催化核心转换成一个独特的、自旋的重塑模式，而它的核肌动蛋白模块仍然被拴在一长段未包裹的连接体DNA上。直接感知暴露的H3-H4组蛋白界面激活INO80，独立于H2A-H2B酸性斑块。该研究结果揭示了H2A-H2B的缺失如何使重塑者进入一个不同的、尚未被探索的能量驱动的染色质调控层。

对于该程亦凡等合作的研究，报道了酿酒酵母INO80与六聚体核小体或核小体结合的结构。INO80以完全不同的方向结合这两种底物。在六聚体核小体上，INO80将其ATP酶亚基INO80置于超螺旋位置(SHL)-2，与先前在核小体上看到的SHL-6/-7相反。该研究结果表明，INO80对六聚体核小体的作用类似于其他重塑蛋白对核小体的作用，因此INO80在SHL-2附近最活跃。SHL-2位点也在INO80对核小体的重塑中起关键作用。总的来说，INO80对优先六聚体核小体滑动的机制适应表明，亚核小体颗粒起着相当大的调节作用。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf4197

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf6287

转自：“iNature”微信公众号

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