Nature Medicine：免疫重建炎症综合征促使HIV感染者从多个解剖区出现抗药性

论文ID

题目：Immune reconstitution inflammatory syndrome drives emergence of HIV drug resistance from multiple anatomic compartments in a person living with HIV

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2023年6月8日

通讯作者单位：美国国家卫生研究院国家癌症研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02387-4

主要内容：

在一名人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者身上，在中枢神经系统（CNS）中识别共同病原体的CD4+T细胞的招募导致了局部炎症，并在CNS抗逆转录病毒水平不理想的情况下引发了HIV复制，导致了全身性的病毒学失败。这个案例强调了在HIV缓解策略中考虑炎症和合并感染的重要性。

一个可扩展的HIV治愈策略仍然难以实现，部分原因是HIV感染者中HIV持续存在和病毒库之间关系的机制不确定。中枢神经系统等具有免疫特权的解剖部位是根除HIV的障碍，因为在抗逆转录病毒治疗（ART）后，即使身体其他部位的免疫反应得到恢复，HIV感染的细胞也能在这些部位持续存在。对合并感染病原体有特异性的CD4+T细胞可以被HIV感染，它们在有同源抗原的情况下被激活可以导致HIV复制；在开始抗逆转录病毒疗法后，恢复对HIV合并感染病原体的适应性反应可以导致抗原驱动的HIV储库的激活。因此，迫切需要研究解剖区和HIV持久性之间的动态关系，特别是与HIV合并感染和局部免疫激活有关的动态关系。

一个正在进行的慢性HIV感染研究的参与者在开始抗逆转录病毒治疗后，出现了由合并感染约翰-坎宁安病毒（JCV）和免疫重组炎症综合征（IRIS）引起的进行性多灶性白质脑病（PML）。PML是一种罕见的、往往是致命的脱髓鞘疾病，可在开始抗逆转录病毒治疗后出现，并可与旺盛的炎症反应相关，这就是PML-IRIS。这些炎症事件可以延长并重新发生，在本例中是由JCV特异性T细胞的局部招募引发的。在该患者的PML-IRIS事件复发期间，脑脊液（CSF）中的HIV病毒载量大幅增加，同时血浆中的HIV病毒载量也很低。作者发现，CSF和血浆中的HIV病毒载量以及PML-IRIS症状通过服用泼尼松迅速得到控制。然而，耐药的HIV变体在中枢神经系统中被选择出来，并最终在全身传播，导致血浆中出现耐药病毒，尽管有最佳的抗逆转录病毒疗法的坚持。

对血浆、外周血单核细胞和CSF的下一代和单基因组序列分析发现了一个单一的耐药HIV品系。在PML-IRIS复发前，它首先在外周细胞中被检测到，并被转移到中枢神经系统。在PML-IRIS复发期间，中枢神经系统中感染了这种前病毒耐药HIV谱系的JCV特异性CD4+T细胞的激活促进了它的选择和随后的系统性传播，从而导致了ART的失败。因此，在PML-IRIS的炎症环境中，ART在中枢神经系统的渗透率不高，JCV特异性CD4+T细胞的有力转录激活支持了HIV储库的局部扩展和选择，并随后进行全身传播。

本案例研究表明，HIV合并感染和局部炎症反应在ART期间对HIV的持续存在有重要作用，特别是在像中枢神经系统这样的解剖区，可以被周边的CD4+T细胞浸润进入，而且次优的药物水平可以促进HIV在其中的分区复制。循环中的JCV特异性、HIV感染的CD4+T细胞可以在淋巴组织和非淋巴组织之间流动，成为HIV储库传播和持久存在于解剖区的载体。作者推测，限制抗原特异性T细胞的激活状态和它们的扩增，如使用皮质激素，可以抑制这些可诱导的储库产生HIV，正如在这个PML-IRIS的案例研究中观察到的那样（图1）。

组织取样有限，因此作者无法确定HIV耐药性是否首先出现在中枢神经系统的JCV特异性HIV储库中，或者耐药系是否从其他解剖学部位重新分布。此外，中枢神经系统取样仅限于CSF，因为没有进行脑活检。然而，通过体外研究对CSF来源的HIV的神经适应性进行表征，扩大这项研究将是很有意义的5。

作者的研究结果强调了HIV合并感染和炎症反应在塑造HIV群体和影响HIV复制的分区中的重要性。此外，作者的工作表明，在HIV缓解策略中，应进一步探讨以免疫调节干预措施为目标，对包藏可诱导的HIV储库的免疫细胞的贩运和功能进行研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02387-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！