Nature Medicine：抗原驱动的结肠炎症与原发性硬化性胆管炎的发育不良有关

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题目：Antigen-driven colonic inflammation is associated with development of dysplasia in primary sclerosing cholangitis

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2023年6月15日

通讯作者单位：芝加哥大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02372-x

主要内容：

原发性硬化性胆管炎极大地增加了炎症性肠病患者患结肠癌的风险。作者的研究将新发现的抗原驱动的适应性免疫特征与原发性硬化性胆管炎患者的结肠癌发展联系起来，可能有助于解释这些患者结肠癌的高发病率。

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种类似自身免疫的胆管疾病，主要表现为肝脏病变，90%的病例与炎症性肠病（IBD）有关。与单独的IBD患者相比，PSC和IBD患者患结直肠癌的风险更高。PSC的结肠炎症的临床表现与IBD不同，但PSC结肠癌风险增加的调节因素尚不清楚。与IBD不同的是，PSC与一些人类白细胞抗原（HLA）单倍型有着密切的联系，这种联系表明抗原特异性适应性免疫反应在其疾病病理中的作用。通过实验室技术和回顾性临床分析的结合，作者试图将PSC驱动的结肠炎与IBD但没有PSC的患者的结肠炎相比，描述其性质。具体来说，作者研究了抗原驱动的适应性免疫反应的存在，以及这如何增加PSC患者的结肠癌发病率。

作者收集了65名PSC患者、103名IBD患者和48名无结肠炎患者（健康对照组）的结肠组织。作者对结肠组织进行了RNA测序（RNA-seq），以全面了解这些患者结肠中的生物过程。以这些数据为指导，作者随后分离出最有趣的细胞亚群，并通过流式细胞仪和单细胞RNA-seq对其进行表征，以了解这些细胞中是否有致病的细胞，并可能促成结肠直肠癌的发展。作者分析了PSC患者结肠中特有的T细胞抗原受体（TCR）和B细胞的抗体序列，以评估抗原驱动的致病性。最后，作者将所有这些发现与患者的医疗记录联系起来，以确定结肠中存在的适应性免疫细胞与癌症发展之间的任何联系。

对PSC患者在发育不良（结直肠癌发展之前）之前获得的右结肠活检的RNA-seq数据进行分析，允许患者在四个转录特征中进行聚类，包括一个具有适应性免疫特征的炎症特征（这里称为 "I2特征"）。值得注意的是，所有已发展为发育不良的PSC患者都显示了I2特征。结肠样本的流式细胞仪分析显示，PSC的I2特征与分泌免疫球蛋白G的浆细胞和产生细胞因子IL-17的FOXP3+ CD4+ T细胞的存在有独特的联系，这些细胞以前曾被认为与结肠直肠癌的发展有关。作者对这两种免疫细胞群的抗体和TCR序列的分析表明，一种特定的抗原可能促使它们出现在PSC患者的结肠中。最后，作者观察到携带I2特征的PSC患者比单纯IBD患者更早出现发育不良（图1）。因此，这种炎症特征可能有助于结直肠癌的发展。

作者表明，PSC患者可以根据炎症性I2特征进行分层。此外，作者提供证据表明，抗原驱动的适应性免疫反应可能是PSC患者癌症发生率增加的基础。这表明存在一种驱动结直肠癌发展的抗原。如果能确定这种抗原，则可通过对这种抗原的治疗或消除放大致病性适应性免疫反应的B细胞来减轻结直肠癌的风险。此外，如果这种抗原也驱动PSC的肝脏病变，那么针对PSC患者的抗原特异性免疫就可能有双重理由了。

作者的研究仅限于对PSC患者结肠活检中扩大的浆细胞和IL-17+FOXP3+CD4+T细胞群的特征进行分析，因为目前还没有强大的PSC动物模型。该研究在入选患者的数量和地理来源方面也有局限。此外，很难获得匹配的肝脏和结肠样本来确定这两个部位是否发生了重叠的抗原特异性免疫反应。最后，作者的I2特征与发育不良的回顾性关联应该由大规模的前瞻性研究来验证。

作者假设驱动PSC适应性免疫反应的抗原是来自微生物。对PSC患者的微生物组进行分析，结合他们的炎症特征，可以检验这一假设。作者对PSC患者的TCR和抗体组合的特征分析可以作为一种筛选工具，用来发现潜在的微生物抗原，这些抗原驱动着该患者群体中结肠癌的发展。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02372-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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