2023/7/11 10:18:52 阅读：70 发布者：
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题目：EZH2 inhibition remodels the inflammatory senescence-associated secretory phenotype to potentiate pancreatic cancer immune surveillance
期刊：Nature Cancer
IF：23.177
发表时间：2023年5月04日
通讯作者单位：马萨诸塞大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00553-8
主要内容：
胰腺癌成功的免疫介导的肿瘤控制受到其密集的脱髓鞘基质的严重阻碍。新的工作表明，EZH2的抑制作用可以解除治疗诱导衰老后肿瘤基质对促炎症趋化因子表达的抑制作用，促进NK和T细胞的招募和免疫性肿瘤控制。
在本期《自然-癌症》杂志中，Chibaya等人提供了令人信服的证据，表明使用EZH2抑制剂与衰老诱导疗法相结合，可有利于治疗胰腺导管腺癌（PDAC）患者。PDAC是最致命以及最具有免疫抵抗力的肿瘤类型之一，有效的治疗方案非常少。传统的化疗为患者提供有限的生存益处，部分原因是纤维化和脱髓鞘的肿瘤微环境（TME）导致了血管功能障碍和药物输送不畅。尽管包括免疫检查点阻断（ICB）和嵌合抗原受体T细胞在内的免疫治疗方案已经改变了其他侵袭性实体肿瘤（包括黑色素瘤和肺癌）患者的前景，但PDAC对利用免疫系统攻击和消除肿瘤细胞的方法仍然普遍难以接受。肿瘤内在和外在的因素，包括低的肿瘤突变负担和复杂的、免疫抑制的 "冷 "TME，其特点是骨髓细胞浸润和缺乏浸润的细胞毒性自然杀伤（NK）和T细胞，导致了这种抵抗。
突变的KRAS是几乎所有PDAC患者的关键致癌驱动因素，而抑制RAS信号通路中的下游效应器MEK是一种有前途的抑制肿瘤细胞生长的策略，以前曾被证明可增加肿瘤的免疫原性并提高ICB的疗效。MEK抑制剂曲美替尼和CDK4和CDK6抑制剂palbociclib（简称T/P）的组合被发现能诱导KRAS突变型癌症的细胞衰老。细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞程序，伴随着促炎症的趋化因子和细胞因子、生长因子和基质金属蛋白酶的分泌--统称为衰老相关分泌表型（SASP）--可以向周围的肿瘤细胞和TME发出信号，根据组织情况导致肿瘤促进或肿瘤抑制结果。在T/P治疗的背景下，这种治疗诱导的衰老重塑了胰腺的血管网络，使肿瘤对化疗和免疫治疗药物产生了敏感性：吉西他滨和PD-1。然而，要有效地利用治疗诱导的衰老及其对PDAC的免疫刺激特性，需要更好地了解组织环境如何影响SASP程序。
Chibaya等人提出了三个问题：为什么与肺或肝脏TME相比，T/P治疗诱导的SASP程序在胰腺中会引起不同的免疫反应？胰腺TME是如何具体阻止NK和T细胞的招募的？是否有可能在治疗上利用所获得的见解来加强PDAC中的NK细胞免疫监视？
为了解决这些问题，作者首先移植了来自KRAS突变体和p53缺陷的基因工程小鼠模型的胰腺或肺部肿瘤细胞，并研究了它们对衰老诱导的T/P治疗的反应。尽管无论肿瘤组织来源（肺或胰腺）和TME（肺、肝或胰腺），肿瘤细胞都会被诱导衰老，但植入胰腺的肿瘤细胞特别不能积累细胞毒性NK细胞和进行NK细胞肿瘤监视，而在肺部，T/P处理导致了NK细胞介导的肿瘤监视，如以前的报道。对T/P治疗后从肺部或胰腺分拣出的肿瘤细胞进行基因表达分析，发现肺部TME的肿瘤细胞中炎症途径和促炎症SASP基因的表达增加，但在胰腺生长的肿瘤细胞中没有。这些包括编码几个SASP相关的趋化因子的基因，这些趋化因子被称为调节NK和T细胞招募，如CCL2、CXCL9和CXCL10。对这些基因的潜在转录调节器的探索导致作者关注组蛋白甲基转移酶EZH2，它在胰腺TME内的肿瘤中含量丰富。
多肉抑制复合体2（PRC2）及其催化甲基转移酶亚单位EZH2通过对靶基因启动子区域的组蛋白H3K27（H3K27me3）进行三甲基化，维持对几千个基因的转录抑制，包括CDKN2A和其他SASP基因。通过免疫染色和H3K27me3的全基因组位置分析，Chibaya等人表明，与在肺部TME或体外生长的肿瘤细胞相比，在胰腺TME中生长的肿瘤细胞的H3K27me3水平总体上更高。此外，在体外或在肺TME生长的肿瘤中，而不是在胰腺TME生长的肿瘤中，T/P处理减少了抑制性H3K27me3水平，同时伴随着SASP基因的上调。
为了解决胰腺TME中致密的纤维化基质对促炎症SASP程序的表观遗传抑制的贡献，作者利用先前报道的SMA-TK小鼠模型，通过服用更昔洛韦选择性地耗尽SMA+肌成纤维细胞。在一系列优雅的移植实验中，作者表明，SMA+成纤维细胞的耗竭导致胰腺肿瘤细胞的H3K27me3水平下降，并减轻了SASP基因对T/P诱导的衰老的抑制作用，导致NK和细胞毒性T细胞的浸润增加，肿瘤生长明显下降。这些数据共同暗示，在治疗诱导的衰老后，已知可调节免疫细胞功能和调节NK细胞肿瘤免疫监视的促炎症SASP基因在肿瘤细胞中被纤维化的胰腺TME从表观上压制。然而，成纤维细胞对PRC2活性的基质调控机制仍不清楚，而且进一步探讨所报告的发现是否能扩展到胰腺癌TME之外，并可能导致治疗诱导衰老方法的效力增强，以治疗其他恶性肿瘤，将是很有趣的。
为了确定EZH2在抑制促炎症SASP程序中的因果作用，作者在体外注射PDAC肿瘤细胞前抑制EZH2的表达，然后在体内进行衰老诱导治疗。这种组合导致细胞毒性免疫细胞的招募增强，并伴随着NK和T细胞介导的抗肿瘤效果，大多数肿瘤退缩，甚至在治疗终止后仍保持持久的反应。从这些T/P治疗的动物中分拣出的肿瘤细胞的基因表达分析显示，以前被胰腺TME压制的促炎症SASP趋化因子，现在在EZH2敲除的情况下被诱导。通过抗体介导的阻断，作者表明NK吸引剂CCL2以及T细胞趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11是EZH2抑制和治疗诱导的衰老相结合所实现的抗肿瘤免疫效果的必要条件。
给予临床批准的小分子EZH2抑制剂tazemetostat与T/P治疗相结合，也导致了移植和基因工程小鼠PDAC模型中肿瘤免疫控制的重新激活和生存获益，尽管其程度低于EZH2的基因耗竭。EZH2抑制剂治疗的动物中H3K27me3水平的降低不如EZH2基因剔除的肿瘤明显，表明EZH2的活性可能没有得到充分的抑制。另外，EZH2在肿瘤细胞中的非催化功能可能有助于观察到的抗肿瘤效果，因此用小分子降解剂直接靶向该蛋白或通过靶向复合体核心亚单位EED或SUZ12破坏PRC2复合体的稳定性可能会对PRC2复合体的活性提供更有力的抑制。
有趣的是，全身给予EZH2抑制已被证明对CD8+T细胞的增殖和功能有有害影响。我们对EZH2的作用和EZH2抑制在免疫细胞中的后果的初步理解，特别是当与癌症患者的免疫治疗策略相结合时，突出了进一步研究的需要。
总之，作者表明，PRC2抑制可以通过逆转胰腺-TME诱导的促炎症SASP基因的表观遗传学沉默来增强衰老介导的长期PDAC肿瘤控制，最终实现细胞毒性NK和T细胞招募和抗肿瘤免疫（图1）。这项工作为利用EZH2靶向治疗来释放衰老诱导剂的全部潜力和释放对胰腺肿瘤的免疫监督铺平了道路。虽然Chibaya等人没有测试，但与ICB的联合治疗可能会进一步增强观察到的抗肿瘤效果。因此，他们的工作与越来越多的研究一致，证明了表观遗传抑制免疫反应的作用，从而表明使用表观遗传酶（如DNA甲基转移酶和EZH2）的抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗癌症患者的好处。基于对肿瘤生物学的重要临床前见解，如Chibaya等人的研究，几项正在进行或即将进行的临床试验测试此类组合的结果将有助于了解此类方法的临床价值。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00553-8
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